撰文：傅坤元

IF=64.8

推荐度： ⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1 、不同肾透明细胞癌发病率的国家之间存在不同的体细胞突变类型。

2 、罗马尼亚、塞尔维亚和泰国的肾透明细胞癌常见有马兜铃酸诱导的突变特征。

3 、日本超过 70% 的肾透明细胞癌病例存在未知诱因的突变特征，而其他国家罕见此种突变特征。

4 、烟草致癌物可直接诱导肾透明细胞癌的相关基因突变，但肥胖或高血压并不直接引起突变，这些危险因素的致癌机制或许不依赖于基因突变。

2024 年 5 月 1 日，世界卫生组织（ WHO ）下属国际癌症研究机构（ IARC ）的 Paul Brennan 教授在《 Nature 》发表了题为 “Geographic variation of mutagenic exposures in kidney cancer genomes” 的文章。

近年来，肾脏肿瘤在高收入国家的发病率逐步增长，以 肾透明细胞癌 为主。已知肾透明细胞癌的风险因素包括吸烟、肥胖和高血压，但是这些风险因素仅占全球肾透明细胞癌疾病负担的 50% ，也无法用以上风险因素来解释不同地区的发生率差异。

此前，肾透明细胞癌基因组检测存在许多局限，例如样本量小、患者来源地区少、地区发病率接近，既往研究没有将基因突变特征和已知风险因素相联系。

本研究希望解决既往研究的局限性，利用全球肾透明细胞癌的流行病学数据和基因组测序，讨论各类致癌物对肾透明细胞癌发生的影响，探究已知风险因素的致癌机制。

1 、研究背景资料

本研究共计纳入 962 名肾透明细胞癌患者，患者来自 4 个大洲的 11 个国家，包括捷克、俄罗斯、英国、巴西、加拿大、塞尔维亚、罗马尼亚、日本、立陶宛、波兰和泰国。

这些国家的肾透明细胞癌发病率（年龄标准化， ASR ）差异很大，捷克和塞尔维亚最高，巴西和泰国最低。本研究利用调查问卷收集患者的流行病学资料，包括确诊年龄、性别，以及体重指数（ BMI ）、吸烟和高血压等已知风险因素。

2 、体细胞突变负担

体细胞突变负担 的总体结果显示，肾透明细胞癌的单碱基替换（ SBS ）为 803~45376 （中位数 5093 ），双碱基替换（ DBS ）为 2~240 （中位数 53 ），插入 - 缺失为 10~14770 （中位数 695 ）。

不同国家的突变负担大小和突变模式有很大差异 。这些国家里， 罗马尼亚 的各种平均突变负担最高。主成分分析（ PSA ）可以根据 6 种主要 SBS 突变种类（ C>A 、 C>G 、 C>T 、 T>A 、 T>C 和 T>G ），区分出 2 种不同的肾透明细胞癌亚型，一个亚型源于罗马尼亚和塞尔维亚，另一个亚型来自日本。

本研究找出了 10 个与肿瘤体细胞突变大全（ COSMIC ）所述的基因组特征，包括 SBS1 （ 5- 甲基胞嘧啶脱氨基）、 SBS2/13 （载脂蛋白 B mRNA 编辑酶的胞嘧啶脱氨基）、 SBS4 （烟草致癌物）、 SBS5 （年龄增长所致内生性突变积累）、 SBS12 （未知原因）、 SBS18 （活性氧的 DNA 损伤）、 SBS21/44 （ DNA 错配修复异常）和 SBS22 （接触马兜铃酸）。

此外，本研究还找出了 5 个肾透明细胞癌的 新特征性 SBS ，最多出现的有 SBS_B 、 SBS_A 和 SBS_F ，分别占比 30% 、 20% 和 3% 。以上 3 种突变的组合与 SBS40 十分相近，因此可以看作是 SBS40 的 3 个组分，分别命名为 SBS40a 、 SBS40b 和 SBS40c 。多种肿瘤均可见 SBS40a ，而 SBS40b 和 SBS40c 主要出现于肾透明细胞癌中，更具有特征性。

3 、外源暴露：马兜铃酸及其他

不同国家的 SBS 特征不同 。 SBS22 被认为是因接触马兜铃酸所致，马兜铃酸源于马兜铃属植物，有致癌性，还可导致巴尔干肾病。罗马尼亚、塞尔维亚和泰国 SBS22 发生率最高，分别为 70% 、 23% 和 60% ，而且这些国家的 SBS22 突变负担也很高。

本研究新发现的 SBS_I 、 DBS_D 和 ID_C 与 SB22 联系紧密，因此很可能与 接触马兜铃酸 相关，分别重命名为 SBS22a/b 、 DBS20 和 ID23 。

不同地区或因马兜铃酸的种类及其代谢产物不同，使突变类型产生差异，对居民的健康影响尚无定论 。罗马尼亚的 SBS22a/b 出现的频率较高，并且患者大多不位于巴尔干肾病的高发区，而塞尔维亚与罗马尼亚正好相反。欧洲东部有数千万人暴露于马兜铃酸的威胁中，而其造成的健康影响不可估量。

接触马兜铃酸后，诱导全基因组发生致癌突变，引起肾透明细胞癌 。本研究共检测到 136 个基因的 1962 种致癌突变，包括 VHL 、 PBRM1 、 SETD2 和 BAP1 等，以上突变的频率在这 11 个国家里大致相当。暴露于马兜铃酸的肾透明细胞癌多为 T>A 替换，不论是全基因组还是以上致癌突变位点。

肿瘤克隆分化的早期阶段接触外源性诱导剂，可最终导致肿瘤的形成 。肿瘤细胞的主克隆细胞群里， SBS12 、 SBS22b 和 SBS40b 较多， SBS22a 则与亚细胞群无异。

日本可能存在一种物质，接触后易感肾脏和肝脏肿瘤 。在日本，肾透明细胞癌的 SBS12 出现频率高达 72% ，不过其突变负荷略低于马兜铃酸。 SBS12 主要表现为 T>C 替换，多发生于转录链，这种现象常由外源诱变因素（烟草烟雾、紫外线、马兜铃酸和黄曲霉毒素）引起 DNA 大片段损伤，经转录耦联核苷酸切除修复所致。

另外一项发表在《 Nature Genetics 》的全基因组测序针对日本肾透明细胞癌患者，同样检出了高频 SBS12 的存在。既往研究还表明，日本肝细胞癌也有高频 SBS12 的存在，而且比其他国家出现频率更高。 或许这种未知物质仅广泛分布于日本境内，但在其他地区罕见 。

4 、 SBS40b 突变负担

在本次调查的 11 个国家中，肾透明细胞癌均出现 SBS40a/b/c 。 SBS40a/b 的国家平均突变负荷与国家肾脏肿瘤 ASR 成正比，其中捷克和立陶宛的突变负荷最高。

捷克的不同地区之间肾透明细胞癌发病率也存在较大差异，与之平行变化的是 SBS40b 突变负担——肾透明细胞癌的高发区，同时也是 SBS40b 突变负担最高的区域。

ID5 和 ID8 共同贡献了约 60 % 的插入 - 缺失突变负荷，也与国家肾脏肿瘤 ASR 显著相关。 SBS40b 、 ID5 和 ID8 之间存在相关性，说明三者很可能是同一突变过程的中间产物。

5 、流行病学与特征基因突变

肾透明细胞癌的已知危险因素包括年龄、吸烟、肥胖、高血压和糖尿病等，这些流行病学特征是否与肾透明细胞癌的特征基因突变相关？

本研究结合流行病学调查发现，总 SBS 、 DBS 和插入 - 缺失突变负荷与 年龄 相关， SBS1 、 SBS4 、 SBS5 、 SBS40a 、 SBS40b 、 SBS22a 、 SBS22b 、 DBS2 、 ID1 、 ID5 和 ID8 也与年龄相关。对于 性别 而言，男性的总 SBS 、 DBS 和插入 - 缺失突变负荷更高，出现 SBS40b 的频率也更高。 烟草致癌物 可直接引起 SBS4 和 DBS2 ，增加肾透明细胞癌的发生风险。

为了补充对观察数据的分析，对肾透明细胞癌危险因素的多基因风险评分与特征突变之间的关系进行了检查， 未观察到肾透明细胞癌的特征基因突变与其他危险因素的关联 。

教授介绍

通讯作者 Paul Brennan 教授任职于世界卫生组织（ WHO ）下属国际癌症研究机构（ IARC ）的流行病学部门部长， 长期从事头颈部肿瘤、肺癌、肾脏肿瘤和淋巴瘤的流行病学研究。

参考文献

Senkin, S., Moody, S., D í az-Gay, M. et al.Geographic variation of mutagenic exposures in kidney cancer genomes. Nature(2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07368-2