Science | 首次发现帕金森病关键蛋白PINK1的结构

2025-4-11

Walter and Elizabeth Hall 研究所（ WEHI ）的科学家们通过确定与线粒体结合的人类蛋白 PINK1 的第一个结构，解决了一个长达数十年的谜团，他们称这是在对抗帕金森病方面取得的巨大飞跃。 PINK1 在 20 多年前首次被发现，是一种与帕金森病直接相关的蛋白质，但直到现在，还没有人知道人类的 PINK1 是什么样子的，也没有人知道 PINK1 是如何附着在受损线粒体表面并被激活的。

WEHI 泛素信号部门负责人 David Komander 博士表示，他的团队多年的工作现在已经解开了这个谜团。“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。最终看到 PINK1 并了解它是如何与线粒体结合的，这真是令人难以置信。” Komander 说，他也是 WEHI 帕金森病研究中心的实验室负责人。“我们的结构揭示了许多改变 PINK1 的新方法，基本上是开启它，这将改变帕金森病患者的生活。” Komander 是该团队在《 Science 》杂志上发表的题为“ Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array ”的论文的通讯作者。

帕金森病是一种隐匿性疾病，通常需要数年，有时甚至数十年的时间才能诊断出来。通常与震颤有关，有近 40 种症状，包括认知障碍、语言问题、体温调节和视力问题。在澳大利亚，超过 20 万人患有帕金森病，其中 10% 至 20% 的人发病较早（早发性帕金森病； EOPD ），这意味着他们在 50 岁以下被诊断出来。

PINK1 的 N 端与 TIM50 交联

帕金森病的特征之一是脑细胞死亡。人体内每分钟约有 5000 万个细胞死亡并被替换。但与身体中其他细胞不同的是，当脑细胞死亡时，它们被替换的速度极低。

PINK1-TOM-TIM23 的大规模纯化

线粒体在所有生物的细胞水平上产生能量，需要大量能量的细胞可以包含数百或数千个线粒体。 PARK6 基因编码 PINK1 蛋白，通过检测受损的线粒体并标记它们以供去除来支持细胞存活。作者解释说：“ PINK1 是一种泛素和 Parkin 激酶，是线粒体损伤信号的早期传感器和转导子。”

PINK1-TOM-TIM23 复合组分的 XL-MS 分析

当线粒体受损时，它们会停止产生能量并将毒素释放到细胞中。在一个健康的人身上，当线粒体受损时， PINK1 聚集在线粒体膜上，并通过一种叫做泛素的小蛋白质发出信号，表明需要清除受损的线粒体。在一个健康的人身上，受损的细胞在一个称为线粒体自噬的过程中被处理掉。 PINK1 泛素信号是受损线粒体所特有的，当 PINK1 在患者中发生突变时，破碎的线粒体会在细胞中积累。

S4 CryoEM 单颗粒分析数据处理

该研究的主要作者、 WEHI 高级研究员 Sylvie Callegari 博士说， PINK1 分四个不同的步骤起作用，前两个步骤以前从未被发现过。首先， PINK1 感知线粒体损伤。然后，它附着在受损的线粒体上。一旦连接上，它就会标记泛素，泛素就会连接到一种叫做 Parkin 的蛋白质上，这样受损的线粒体就可以被循环利用。在他们的论文中，作者进一步解释说：“在健康的线粒体中， PINK1 通过外膜转位酶（ TOM ）复合物在线粒体外膜（ MOM ）上易位，通过内膜转位酶（ TIM ） 23 复合物插入线粒体内膜（ MIM ），被 MIM 蛋白酶 PARL 切割，由蛋白酶体反向易位和降解。”

围绕 TOM 核心复合物的脂质

在患有帕金森病和 PINK1 突变的人身上，线粒体自噬过程不再正常运作，毒素在细胞中积累，最终杀死细胞。“泛素激酶 PINK1 的突变会导致早发性帕金森病。”作者指出，“线粒体中全长 PINK1 的结构对于开发和理解 PINK1 激活剂以及治疗帕金森病至关重要。”

跨物种 TOM 结构的比较

然而，迄今为止，科学家们还无法将这种蛋白质可视化，也无法理解它是如何附着在线粒体上并被激活的。作者指出，虽然从昆虫中分离的 PINK1 激酶结构域的多种结构为科学家提供了有关 PINK1 激活的分子细节，但“人类 PINK1 一直抵制结构表征，包含许多患者突变的 PINK1 N 末端仍未得到解决。”

Apo-TOM40 barrel 和 PINK1-trapped TOM40 barrel 的比较

在评论他们最新报道的工作时， Callegari 说：“这是我们第一次看到人类 PINK1 与受损线粒体的表面对接，并发现了一系列作为对接位点的蛋白质。我们还首次看到了帕金森病患者体内存在的突变是如何影响人类 PINK1 的。”

使用 PINK1 作为潜在药物治疗靶点的想法长期以来一直被吹捧，但尚未实现，因为 PINK1 的结构以及它如何附着在受损的线粒体上尚不清楚。研究小组希望利用这些知识找到一种药物来减缓或阻止 PINK1 突变患者的帕金森病。科学家们写道：“我们的结构还提供了多种未经探索的途径来稳定线粒体上的 PINK1 ，为帕金森病患者开发急需的治疗方案。”

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分析包括细胞亚类识别，计数，区域分布特征分析，与多模态数据结合，可建模预测肿瘤分子亚型，分子表达，表达区域，癌症预后分析，突变驱动因素分析等

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