Nat Genet | 何厚胜/Paul C. Boutros合作绘制前列腺癌m6A调控网络，揭示肿瘤异质性与治疗新靶点

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其高度异质性和复杂微环境使得精准诊疗面临巨大挑战。近年来， RNA 表观遗传修饰 —— 尤其是 N6- 甲基腺苷 （ m ⁶ A ） —— 作为基因表达的 “ 暗物质 ” ，在肿瘤发生发展中逐渐崭露头角。然而， m ⁶ A 在前列腺癌中的全局调控网络及其临床意义仍是一团迷雾。

2025 年 3 月 24 日，多伦多大学 何厚胜 团队以及 加州大学洛杉矶分校 Paul C. Boutros 团队合作在 Nature Genetics 发表文章 The Landscape of N ⁶ -Methyladenosine in Localized Primary Prostate Cancer 。 该研究 首次系统绘制了局限性前列腺癌的 m6A 全景观图谱，揭示了 m ⁶ A 修饰如何通过遗传变异、肿瘤缺氧和微环境重塑驱动临床异质性，并鉴定出关键致癌靶点 VCAN 。研究为前列腺癌的分子分型、预后评估及靶向治疗提供了全新视角 （图 1 ） 。

通过对 162 例局限性前列腺癌样本的 m ⁶ A 测序 （ meRIP-seq ） 及多组学整合分析，研究团队鉴定出 5 种 m ⁶ A 分子亚型。这些亚型与肿瘤侵袭性 （如病理 T 分期、 IDC/CA 亚型） 、基因组不稳定性及术后复发风险显著相关。

这项研究的另一个突破是证明了肿瘤缺氧可以直接改变 m ⁶ A 修饰模式。研究发现，突变较少的亚型表现出更接近正常氧水平的 m ⁶ A 修饰模式，为肿瘤生物学提供了新的见解。进一步探索这些缺氧与 m6A 相互作用的机制，可能为其功能作用和潜在治疗意义提供重要线索。

并且 ，研究团队通过识别全基因组 m ⁶ A 数量性状位点 （ m6A-QTL ） 评估了遗传风险，揭示了活跃 m ⁶ A 位点的等位基因失衡，并发现了与前列腺癌风险及临床结果相关的 m ⁶ A-QTL ，包括驱动基因的 RNA 和蛋白质丰度变化。 例如， rs4951018 位点通过调控 SLC45A3 的 m ⁶ A 修饰， 与其 RNA 和蛋白丰度 显著相关。值得注意的是，这些发现支持并扩展了早期关于 m ⁶ A-QTL 在人类疾病中存在及其重要性的报道。

最后， 通过生存分析和功能验证，研究锁定 VCAN 基因 mRNA 上 的 m ⁶ A 修饰为关键预后标志物。携带 m ⁶ A 修饰的 VCAN mRNA 通过 招募 IGF2BP 家族 的阅读 蛋白 来稳定其 mRNA 并增强翻 译，显著促进前列腺癌细胞增殖、迁移和转移 （图 2 ） 。 利用可编程的 dCasRx/ METTL3 工具靶向增强 VCAN 的 m ⁶ A 修饰后，癌细胞侵袭能力显著提升，为基于 m ⁶ A 编辑的精准干预提供了直接证据。

VCAN m ⁶ A 修饰通过 IGF2BP 蛋白增强 mRNA 稳定性与翻译 从而促进肿瘤

本研究不仅构建了首个前列腺癌 m ⁶ A 调控网络，还开发了创新算法 HistogramZoo ，实现了跨样本 m ⁶ A 峰的高精度整合。结合单碱基分辨率测序技术 （ SAC-seq ） ，团队验证了 m ⁶ A 修饰在肿瘤异质性中的核心地位。

总之，该 研究标志着我们对前列腺癌表观转录组景观的理解迈出了重要一步。研究结果强调了靶向 m ⁶ A 介导的基因调控作为治疗该疾病的新方法的潜力。然而，仍需进一步研究以全面阐明 m ⁶ A 修饰的机制及其对前列腺癌生物学的影响。未来的研究应致力于在更大规模的队列中验证这些发现，并探索靶向 m ⁶ A 修饰在前列腺癌中的治疗意义。

何厚胜教授表示： “ m ⁶ A 如同基因表达的 ‘ 调音师 ’ ，在前列腺癌中谱写了复杂的分子乐章。未来，我们将扩大队列验证 m ⁶ A 标志物的跨种族普适性，并探索基于 m ⁶ A 编辑的个体化治疗策略。 ”

多伦多大学 玛格丽特公主 癌症 中心 何厚胜 教授和 美国加州大学洛杉矶分校大卫 ·格芬医学院 Paul C. Boutros 教授为这篇文章的共同通讯作者。 副研究员 许 鑫 , 博士生 Helen Zhu ， 博士后 Rupert Hugh-White 和 Julie Livingstone 为共同第一作者。

原文链接 ：
https://doi.org/10.1038/s41588-025-01687-6