肺癌克星：王洁教授学术的戎马生涯

2025-3-14

前言

不言山穷水尽，永远柳暗花明。

在肺癌领域，一直有一位女性科学家走在前沿，引领时代。她出生于医学世家，从小就立志投身医学事业，她的求学之路充满了坚定和专注，心无旁骛地追随着理想。三十多年前，她在华西医科大学（现四川大学华西医学中心）开启了她的肿瘤研究生涯，这成为了她人生中一个重要的转折点。

在随后的求学和临床实践中，王洁教授在各大顶尖高校积累了丰富的经验和深厚的学术功底。她敏锐地发现，上天给了女性肺癌患者高EGFR突变率的礼物，但如何利用好这份礼物在现实生活中成为了一个亟须解决的难题。面对这一挑战，她致力于肺癌分子分型基础上精准诊治及转化研究工作，她将见证患者的幸福作为对自己至高无上的认可，她就是今天要介绍的重磅人物：王洁。

王洁教授的故事，既是一部严谨的科学叙述，又如同一篇温婉的散文，流露出对生命的敬畏与热爱。在她的探索中，我们不仅领略到科学的智慧，更感受到一种无畏的勇气与坚定的信念，激励着我们去迎接未来的挑战与机遇。本推文将总结王洁教授团队近二十年在肺癌领域的研究成果，回顾这位学术巨擘的科研经历，以及她在追求科学真理过程中所面对的种种曲折失意和柳暗花明。

图片来源：人物

主要内容

一、研究方向一：液体活检-ctDNA

血液循环系统不仅包含各种细胞，还承载着蛋白质和核酸等多种生物分子。ctDNA (circulating tumor DNA）即循环肿瘤DNA，是指从由肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA，ctDNA的概念最早是在1948年由Mandel和Metais首次提出，他们在发现细胞内的DNA并不是都呆在细胞核内，也会游离到血液中来。随后在1977年，Leon等人进一步明确了肿瘤患者血浆中游离DNA的水平明显高于健康人群，从而推测游离DNA与肿瘤相关。1994年，研究者首次利用PCR方法在血液中检测到了与肿瘤组织中一致的KRAS突变，通过识别ctDNA上肿瘤的特异性突变来确定它是来自肿瘤细胞还是正常细胞。自2015年液体活检被MIT Technology Review杂志评为十大突破技术以来，ctDNA作为液体活检的核心标志物，就处于不断的技术更新迭代和快速的临床应用转化之中。

王洁教授与ctDNA的故事还得从2009年发表于Journal of Clinical Oncology的一篇重磅研究说起。这项研究聚焦于表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域的突变， EGFR突变可以预测非小细胞肺癌（NSCLC）对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的肿瘤反应，但临床上由于各种因素，获得用于突变分析的肿瘤组织是具有挑战性的，且活检组织只是整体肿块一部分，无法全面评估肿瘤的异质性。

值得庆幸的是，液体活检取标本是相对容易的，通过血液检测出EGFR突变以指导和调整治疗方案也就顺理成章。王洁团队从2004年就开始着手这项研究，历经数年的数据积累，最终在Journal of Clinical Oncology发表题为Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages IIIB to IV non-small-cell lung cancer的研究论文，证明了EGFR突变可在IIIB~IV期非小细胞肺癌患者血浆DNA中检测，并可作为预测肿瘤对TKIs反应的生物标志物，旨在建立外周血动态监测肺癌驱动基因的新技术和无创肺癌诊疗体系。这篇论文不仅标志着王洁教授在ctDNA研究领域的重要突破，也开启了她追求科研理想的新征程。

尽管这项研究在发表之初曾面临一些质疑和挑战，但随着时间的推移和更多证据的积累，其研究结果逐渐得到了学术界的广泛认可。多个独立研究团队通过重复实验和验证，进一步确认了王洁教授团队的发现。这项研究的影响力不断扩大，为肺癌的诊断和治疗带来了革命性的变革。这一成就不仅标志着王洁教授在ctDNA研究方向上开始引领世界，也为她后续的研究奠定了坚实的基础。在此之后，她的团队乘势而上，开展了一系列前瞻性的临床研究，并在肿瘤学领域的顶级期刊上连续发表了多项重要成果，进一步巩固了她在这一领域的领先地位。

王洁教授同样对三大液体活检技术之一-循环肿瘤细胞（CTC），进行了深入的剖析。2013年，其团队在PNAS发表文章，表明一些基因组位点的拷贝数变异（CNV）被选择用于肿瘤转移的诊断。肿瘤特异性CNV的可重复性为基于CTC的癌症诊断提供了潜力，展示了基于CTC的非侵入性癌症诊断的前景。在此之后，王洁教授将研究重心转向ctDNA领域。

王洁教授团队在随后几年内潜心蛰伏，精心筛选患者，系统性地收集和分析数据，同时不断完善理论基础和研究方法。在数十篇小文章量变的基础上，王洁教授团队的有了突破性进展，终于在2018年，在Lancet Respir Med报告了BENEFIT的重要成果，BENEFIT是一项在中国15个中心进行的开放标签、单臂、前瞻性、多中心、2期临床试验，也是首个利用基于血浆ctDNA的EGFR突变分析，前瞻性地确定EGFR-TKI一线治疗可行性的临床试验，该研究强调了检测ctDNA中的EGFR突变是识别可能受益于一线吉非替尼治疗的患者的有效方法。

除了EGFR突变之外，肿瘤突变负荷（TMB）也是预测免疫治疗疗效的重要指标之一，TMB高，意味着基因的不稳定性，可以诱导新抗原的产生，进一步改善免疫原性。研究证实采用全外显子测序（WES）或二代测序（NGS）癌症基因panel（CGP）检测TMB，可以预测黑色素瘤、肺癌和泌尿系统肿瘤接受免疫治疗的疗效。基于这一理论，2019年，王洁教授在JAMA Oncology发文，使得通过血液中循环肿瘤DNA（bTMB）筛查接受抗PD-1和抗PD-L1药物治疗的收益人群成为可能，且基于NGS panel检测的bTMB能够有效预测NSCLC免疫治疗疗效。

作为我国首个自主研发的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），埃克替尼在NSCLC治疗领域具有不可替代的地位，因此评估其在EGFR突变阳性患者中的疗效也显得尤为重要。于是乎在2022年，王洁教授在JAMA Oncology发表了一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验，研究目的是在无法获取病理诊断的晚期肺癌人群中，评估基于ctDNA检测选用埃克替尼的疗效，是ctDNA指导靶向治疗的重要证据。值得一提的是，这项研究的ctDNA检测同时采用了三种独立的平台：SuperARMS PCR（超级扩增阻滞突变系统PCR）、ddPCR（微滴式数字PCR）和NGS（二代测序）。只要任一平台检出EGFR敏感突变（19外显子缺失和/或L858R突变），就认定为血检EGFR阳性。研究结果显示，基于这三种平台指导用药的疗效相当。

为筛选PD-1抑制剂联合疗法中获益的患者，避免不必要的医疗资源浪费，减少可能发生的不良事件，王洁教授开展了CHOICE-01研究，这是一项自2019年开启的一项III期随机双盲对照研究，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于非小细胞肺癌的疗效。2024年，相关研究成果发表在Cancer Cell，建立了一种基于ctDNA的整合型基因组特征的外周血基因组免疫分型（blood-based genomic immune subtypes，bGIS）方法，为晚期NSCLC一线免疫联合化疗精细化分层提供了新策略。

简单介绍一下这篇Cancer Cell里的内容，王洁教授团队建立了ctDNA谱和肿瘤生物学特征之间的直观联系，识别了预测化疗加PD-1抑制剂与单独化疗的有利临床结果的几个关键基因组特征（即bTMB、bITH和bCIN），进一步建立了基于ctDNA的分层策略（bGIS）：①基线ctDNA阴性亚组（bGIS-1：ctDNA-）、②携带上述任何一个可预测免疫联合治疗获益的分子特征亚组（bGIS-2：bTMB-high或bITH-low或bCIN-low）、③不携带任何上述分子特征的亚组（bGIS-3：bTMB-low或bITH-high或bCIN-high），以区分可能受益于一线化疗的患者，并确定了ctDNA动态监测的潜在应用。

至此，王洁教授完善了液体活检技术的板块，为这种诊治方法提供了最高级别循证医学证据，真正将研究发现转化应用于临床实践中，王洁教授领衔的“基于外周血分子分型的肺癌个体化诊疗体系建立及临床推广应用”项目在2019年获国家科技进步二等奖，可谓是转化医学的范本。项目组历经十余年系统性创新研究和开发，创建ctDNA无创分子分型新技术、建立肺癌综合治疗疗效预测体系、开发肺癌个性化诊疗系列产品并在世界范围内推广应用。

二、研究方向二：肺癌的临床治疗

如今的靶向治疗时代，肺癌的治疗已实现从“非选择“到“选择”的飞跃，也实现了从单基因检测到多基因检测的飞跃、从静态检测到动态监测的飞跃，未来还要努力实现从定性到定量的飞跃。为此，王洁教授团队在此基础上开展深入的研究，探索更多不同治疗方式，例如单纯的靶向治疗、第三代药物用于一线治疗、序贯治疗、联合治疗（靶向治疗与化疗、抗血管生成治疗等联合），为患者带来更长的生存获益。

两次世界大战中臭名昭著的化学武器芥子气，意外地让医学专家获得了“灵感”，科学家发现芥子气能抑制白细胞增殖，这一发现启发了化疗药物的研发。20世纪40年代，氮芥（将芥子气中的硫变换为氮）被用于治疗淋巴瘤，开启了化疗时代。随着抗癌药物的研究开发，化疗药物得到了快速的发展，一些肿瘤的联合化疗方案也陆续趋于成熟，如阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春碱。王洁教授在早些时候关注化疗药物在NSCLC患者上的运用，随着DNA双螺旋结构的破解，信号传导通路的相继发现，特殊病毒癌症计划（SVCP）等项目的开展，科学家找到了多个与肿瘤发生、发展有关的位点，各类靶向药物的也应运而生。王洁教授在肺癌的临床治疗上展开了不胜枚举的临床试验，在各个顶级期刊同样发表了高分文章，接下来，将重点介绍王洁教授作为一作或者末尾通讯的代表作以及开展的临床试验。

2012年，王洁教授在化学治疗的主要成果发表在了Journal of Clinical Oncology，该研究通过分析血浆DNA，探索了化疗对NSCLC患者EGFR突变状态的影响，结果与Chin等人的观察结果一致：化疗后EGFR突变频率的降低可能会减少后续EGFR-TKI治疗的总体临床获益。

在此之后，王洁教授与国内多个机构合作，聚焦于NSCLC患者的靶向治疗和免疫治疗的探索，其共同成果陆续在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Clinical Cancer Research等杂志上。

2012年，The New England Journal of Medicine上的一项研究引起了业界的广泛关注。在一项1期临床试验中，296名罹患不同类型肿瘤的患者接受了nivolumab（PD-1单抗）的治疗，并取得了前所未有的效果。2014年7月4日，这款新药在日本率先获批上市，成为了全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。次年，Science杂志将癌症免疫疗法列为“年度科学突破”。王洁教授敏锐地察觉到PD-1/PD-L1单抗在NSCLC患者的应用潜力，参与到中国大陆首个PD-1抑制剂关键3期临床试验（CheckMate 078）等多项研究，并贯彻她一直以来坚守的理念：无创液体活检，开展了一系列研究，相关结果发表在国际顶级期刊。

2020年3月，王洁教授在JAMA Oncology发表了一篇Meta分析，系统性地分析了癌症患者使用PD-1与PD-L1治疗的情况，结果发现单药治疗或联合治疗的情况下，抗PD-1比抗PD-L1在实体瘤患者中表现出更好的生存结果，且安全性相当。同年，王洁教授基于液体活检的理念在Cancer Immunology Research发表他们团队的研究，研究通过流式分选获取外周血PD-1+ CD8+T细胞，再对分离出的TCRβ链的互补性决定区3进行了测序，以预测它在NSCLC患者对PD-1/ PD-L1疗法的反应方面的价值，从而对接受 ICB 治疗的患者进行风险-效益分层。

尽管研究结果为外周血中功能性T细胞的存在提供了依据，但由于血液中大量存在的无关细胞为更准确的评估肿瘤特异性T细胞（TIL）带来困难，以及目前临床上仍然不清楚如何通过 TCR 复合物评估准确、方便地测量抗原特异性TIL富集。因此，王洁教授团队在上述研究的基础上更进一步对肿瘤浸润T淋巴细胞及外周血PD-1+CD8+T的TCR进行合并分析，计算组织/血液中共有TCR的平均频率，开发了新型的免疫应答指数（TIR index），以评估肿瘤微环境中特异性T细胞的水平，对NSCLC患者进行抗PD-（L）1治疗分层。相关研究结果于2021年在Science Advances杂志上发表。

王洁教授随后将研究重心转向深入探索PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌患者中的应用。她的团队着重研究了这类药物的精确用药策略、最佳给药方案以及个体化治疗方法：

1.2021年5月，Journal of Thoracic Oncology，Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial，与单纯化疗相比，在化疗基础上加用替雷利珠单抗（抗PD-1）可显著延长PFS、提高应答率和延长应答持续时间，为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗提供了一种新的潜在选择。

2.2022年5月，Lancet Oncology，Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial，在化疗的基础上加用阿得贝利单抗（抗PD-L1）可明显改善ES-SCLC患者的总生存期，且安全性可接受。

3.2022年10月，Journal of Clinical Oncology，Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)，特瑞普利单抗（首个国产抗PD-1单抗）联合化疗能明显改善免疫治疗晚期NSCLC患者的PFS和OS，同时具有可控的安全性。

王洁教授的研究成果显著推进了PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中的应用。特别是在NSCLC和ES-SCLC的治疗中，她提供了创新的治疗策略，大幅改善了患者的预后，并为未来的个体化治疗提供了重要的科学依据。

王洁教授的与肺癌之间的博弈仍然继续，她的研究不断开辟新的治疗前沿。除了前文提到最具划时代意义的PD-（L）1，近来抗体-药物偶联物（ADC）也成为了医学界关注的焦点。随着单克隆抗体技术的飞速发展，ADC正从实验室的概念逐步转化为临床应用的现实。自第一个 ADC 药物Mylotarg ®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，ADC技术经历了长足的进步。截至2024年4月，全球共有16款 ADC 药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。此外，目前还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段。

公司、合作伙伴	通用名 ( 商品名 )	靶点	Isotype	获批时间	适应症
辉瑞	Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)	CD33	IgG4k	17 May 2000(USA; withdrawn in 2010); 1 Sep 2017(USA), 19 Apr 2018(EU)	AML
Seagen, 武田	维布妥昔单抗 (Adcetris)	CD30	IgG1k	19 Aug 2011(USA); 25 Oct 2012(EU)	HL, ALCL
基因泰克罗氏	恩美曲妥珠单抗 (Kadcyla)	HER2	IgG1k	22 Feb 2013(USA); 15 Nov 2013(EU)	HER2+ early or metastatic BC
辉瑞	Inotuzumab ozogamicin (Besponsa)	CD22	IgG4x	17 Aug 2017(USA); 28 Jun 2017(EU)	ALL
基因泰克	Polatuzumab vedotin(Polivy)	CD79b	IgG1k	10 Jun 2019(USA); 16 Jan 2020(EU)	DLBCL
Astellas Pharma US, Seagen	Enfortumab vedotin(Padcev)	Nectin-4	IgG1k	18 Dec 2019(USA); 13 Apr 2022(EU)	Metastatic urothelial cancer
第一三共	Trastuzumab deruxtecan (Enhertu)	HER2	IgG1k	20 Dec 2019(USA); 18 Jan 2021(EU)	HER2+, HER2-low BC, NSCLC, GC/GOJ adenocarcinoma
吉列德	Sacituzumab govitecan (Trodelvy)	TROP2	IgG1k	22 Apr 2020(USA); 22 Nov 2021(EU)	TNBC, metastatic urothelial cancer
GSK	Belantabab mafodotin (Blenrep)	BCMA	IgG1k	05 Aug 2020(USA); 25 Aug 2020(EU)	MM
Cetuximab Saratolacan	Cetuximab Saratolacan	EGFR	I g G1 k	25 S ep 2020(JAN)	SCCHN
Seagen	Tisotumab vedotin(Tivdak)	Tissue factor	IgG1k	20 Sep 2021(USA)	Cervical cancer
ADC Therapeutics	Loncastuximab tesirine (Zynlonta)	CD19	IgG1k	23 Apr 2021(USA); 02 Dec 2022(EU)	DLBCL
RemeGen	Disitamab vedotin(Aidixi)	HER2	IgG1k	NA(2021 approval in China)	GC
ImmunoGen	Mirvetuximab soravtansine (Elahere)	FR	IgG1k	14 Nov 2022(USA)	Ovarian cancer
Byondis	Trastuzumab duocarmazine	HER2	IgG1k	USA review; EU review(FDA, PDUFA date 12 May 2023)	HER2+BC
荣昌生物	维迪西妥单抗 ( 爱地希 )	HER2	IgG1k	6 JUN 2021(CHN)	HER2+ 胃癌三线

已上市的ADC药物

王洁教授及其团队正积极参与这一前沿领域的研究，致力于探索ADC在肺癌治疗中的应用。在王洁教授的手中，ADC药物展现出了前所未有的潜力和多样性。这不仅仅是一种先进的治疗手段，更是一种精妙的科学艺术。她巧妙地将原本具有毒性的化合物转化为针对癌症的精准武器，在实践中取得了显著的成效。王洁教授的这些卓越成就并非局限于国内学术圈，在国际舞台上也大放异彩。她的研究成果频频亮相于各大国际顶级学术平台，引起了全球医学界的广泛关注和赞誉。从顶级医学期刊到国际肿瘤学会议，王教授的名字已成为肺癌研究领域的一面旗帜，为中国在这一领域的国际影响力做出了巨大贡献：

1.2023年ASCO大会：王洁教授展示了一项首次人体试验（first-in-human）、多中心、开放标签的Ⅰ期研究（ARTEMIS-001），该研究在晚期实体瘤患者中使用靶向B7-H3的抗体药物偶联物HS-20093。对于小细胞肺癌（SCLC）患者，HS-20093后线治疗的有效率超过60%，这在以往的研究中极为罕见。

2.2024年WCLC大会/ESMO大会：王洁教授再次成为焦点，她带来了TROP2 ADC药物SHR-A1921的研究结果（NCT05154604）。该研究报告了SHR-A1921对经过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的临床实践和安全性。结果显示，SHR-A1921对多线经治的ES-SCLC患者，甚至是TROP-2低表达患者，都表现出良好的临床疗效和可控的安全性。

上述的所有研究仅仅是对王洁教授研究成果的惊鸿一瞥，她的学术成就涵盖了从基础研究到临床应用的广泛领域。下图是对王洁教授这些令人瞩目的成果的尽可能详尽呈现（包括期刊论文和会议论文）：

总结

在医学的长河中，王洁教授以其对肺癌领域的深刻洞察和不懈追求，成为了一颗璀璨的星辰。她的研究，如同一场精心编排的交响乐，将液体活检技术、靶向治疗、免疫治疗等元素巧妙融合，奏出了一曲曲生命的赞歌。我们有理由相信，在王洁教授的带领下，肺癌治疗将进入一个更加个性化、精准化的新时代。她的工作，将继续激励着后来者，以无畏的勇气和坚定的信念，迎接每一个挑战，抓住每一个机遇，为人类的健康事业贡献力量。正如她所展现的那样，不言山穷水尽，永远柳暗花明。

【代表作汇总】

1 . 2009/06 Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages IIIB to IV non-small-cell lung cancer（J Clin Oncol）

2. 2012/09 Influence of Chemotherapy on EGFR Mutation Status Among Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer（J Clin Oncol）

3. 2013/12 Reproducible Copy Number Variation Patterns among Single Circulating Tumor Cells of Lung Cancer Patients（Proc Natl Acad Sci USA）

4. 2018/02 Mechanistic Exploration of Cancer Stem Cell Marker Voltage-Dependent Calcium Channel α2δ1 Subunit-mediated Chemotherapy Resistance in Small-Cell Lung Cancer（Clinical Cancer Research）

5.2018/05 Prediction of Chemotherapeutic Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer by Serum Metabolomic Profiling（Clinical Cancer Research）

6.2018/09 Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial（Lancet Respir Med）

7.2019/05 Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as a Potential Biomarker for Immunotherapy in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel（JAMA Oncology）

8.2020/01 TCR Repertoire Diversity of Peripheral PD-1(+)CD8(+) T Cells Predicts Clinical Outcomes after Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer（Cancer Immunol Res）

9.2020/03 Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer（JAMA Oncology）

10.2020/05 Active and Effective Measures for the Care of Patients With Cancer During the COVID-19 Spread in China（JAMA Oncology）

11.2021/05 Weighting tumor-specific TCR repertoires as a classifier to stratify the immunotherapy delivery in non-small cell lung cancers（Science Advances）

12.2021/05 Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer（JAMA Oncology）

13.2021/09 Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis（The Lancet Oncology）

14.2022/05 Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial（The Lancet Oncology）

15.2022/09 Evaluation of Clinical Outcomes of Icotinib in Patients With Clinically Diagnosed Advanced Lung Cancer With EGFR-Sensitizing Variants Assessed by Circulating Tumor DNA Testing（JAMA Oncology）

16.2022/11 Single-cell transcriptomic profiling reveals the tumor heterogeneity of small-cell lung cancer（Signal Transduction And Targeted Therapy）

17.2022/10 Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)（J Clin Oncol）

18.2023/09 Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity（Cell Reports Medicine）

19.2024/02 Assessment of human leukocyte antigen-based neoantigen presentation to determine pan-cancer response to immunotherapy（Nature Communications）

20.2024/09 Circulating tumor DNA-based stratification strategy for chemotherapy plus PD-1 inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer（Cancer Cell）

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THE END