Cell重磅：我国学者开发新型溶瘤病毒疗法，诱骗免疫系统攻击肿瘤，有效控制90%晚期癌症疾病进展
溶瘤病毒 （ Oncolytic virus，OV） ，例如腺病毒、新城疫病毒、细小病毒和呼肠孤病毒等，作为一种很有前景的抗肿瘤方法，正在临床前实验和临床试验中进行研究。
溶瘤病毒在肿瘤细胞中的优先复制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反应，被认为是溶瘤病毒发挥抗肿瘤作用的主要原因，在治疗恶性肿瘤方面展现出了巨大前景。然而，在临床实践中，溶瘤病毒面临着几大挑战，包括 静脉注射安全性问题 、 免疫原性不足 、 抗病毒免疫反应 等。
2025 年 1 月 17 日，广西医科大学 赵永祥 教授、 石玮 教授、 张坤 教授和 钟莉娉 教授等人在国际顶尖学术期刊 Cell上发表了题为： Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients （超急性排斥反应工程化的溶瘤病毒用于难治性癌症患者的介入性临床试验）的研究论文 。
该研究开发了 一种 静脉注射的新型溶瘤病毒疗法 —— 携带猪 α1,3GT基因的重组新城疫病毒 （NDV-GT ） ， 实现了晚期癌症治疗的重大临床突破。静脉注射后， 这种病毒能够 将肿瘤伪装的“看起来”像猪器官，引发超急性排斥反应 ，诱骗免疫系统攻击这些肿瘤，从而 阻止肿瘤的生长，甚至完全清除肿瘤。
在临床前研究中， 静脉注射的 NDV-GT 在 CRISPR 介导的原发性肝细胞癌猴模型中显示出强大的肿瘤清除能力 。在针对 20 名 复发/难治性转移性癌症患者的临床试验中，疾病控制率高达 90.00%，且反应持久，未出现严重不良事件和具有临床功能的中和抗体。该研究展示了 基因工程改造的溶瘤病毒在癌症治疗中的巨大潜力，并为未来的临床应用奠定了基础。
溶瘤病毒 （Oncolytic Viruse，OV） 是一类能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，同时激活宿主的抗肿瘤免疫反应。然而，现有的溶瘤病毒在临床应用中存在一些局限性，包括：
为了解决这些问题，研究团队开发了一种基于 新城疫病毒 （Newcastle Disease Virus，NDV） 的基因工程溶瘤病毒—— NDV-GT ，通过将 猪源 α1,3 半乳糖基转移酶基因 （ α1,3GT） 整合到 NDV 基因组中，构建了 NDV-GT病毒， 该病毒能够在肿瘤细胞中表达 αGal 抗原，让免疫系统将肿瘤识别为外来的猪器官， 从而触发超急性排斥反应，增强抗肿瘤免疫反应。
研究团队在多种肿瘤细胞系 （肝癌、卵巢癌、宫颈癌等） 和正常细胞系中测试了 NDV-GT 病毒的感染和溶瘤效果， 此外，研究团队使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术在食蟹猴中建立了原发性肝癌模型，进一步验证了 NDV-GT 的体内抗肿瘤效果 。
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NDV-GT 具有特异性溶瘤效果 ：NDV-GT 在体外和体内实验中均表现出对肿瘤细胞的特异性杀伤作用，而对正常细胞的影响较小。
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NDV-GT 能够触发 超急性排斥反应 ：NDV-GT 感染的肿瘤细胞表达 αGal 抗原，触发超急性排斥反应，导致肿瘤血管栓塞和肿瘤坏死。
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NDV-GT 能够增强 免疫反应 ：NDV-GT 不仅直接溶解肿瘤细胞，还通过激活体液和细胞免疫反应，增强了抗肿瘤效果。
在上述临床前研究的基础上，研究团队发起了一项临床试验， 招募了23名难治性癌症患者，包括 肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌、直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤 。这些 患者每周接受一次 NDV-GT 静脉注射，持续 8-12 周。 通过 PET-CT、CT、MRI 等影像学手段评估肿瘤的缩小情况，并使用免疫学指标评估患者的免疫反应。
临床试验结果显示： NDV-GT 治疗显著增强了患者的免疫反应，包括 T 细胞和树突状细胞的激活，以及多种细胞因子的分泌。 在 20 名完成治疗的患者中， 疾病控制率 （DCR） 达到 90% ，其中 1 例完全缓解 （CR） ，6 例部分缓解 （PR） ，11 例病情稳定 （SD） 。在安全性方面， NDV-GT 治疗未引发严重副作用，患者的中和抗体水平虽有轻微上升，但仍在正常范围内，未影响治疗效果。
NDV-GT可有效抑制多种晚期癌症患者的肿瘤进展，且无严重毒性
该研究通过 创新性地引入猪源 α1,3GT 基因， 成功触发了超急性排斥反应，增强了抗肿瘤免疫反应，克服了现有溶瘤病毒的局限性。 在多种 复发/难治性转移性癌症 中表现出良好的疗效和安全性，具有广泛的临床应用前景。 此外，研究团队计划探索 NDV-GT 与其他免疫疗法的联合应用，以进一步提高癌症治疗效果。
总的来说，该研究成功开发了一种 基于新城疫病毒的基因工程溶瘤病毒—— NDV-GT ，通过触发超急性排斥反应，显著增强了抗肿瘤免疫反应。临床前和临床试验结果表明，NDV-GT 在治疗多种难治性癌症中具有显著的疗效和良好的安全性，为溶瘤病毒疗法的发展提供了新的思路和技术支持 。
值得一提的是，国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为： How to trick the immune system into attacking tumours 的新闻文章，积极评价了这项研究成果。
广西医科大学 赵永祥 教授、 石玮 教授、 张坤 教授和 钟莉娉 教授为 Cell 论文的共同通讯作者，广西医科大学 钟莉娉 教授、 甘露 博士、中南大学湘雅二医院 王冰 教授和常德市第一人民医院 吴涛 主任医师为论文共同第一作者。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01423-5
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