Nat Cancer | 揭开肝癌复发之谜：上海市免疫学研究所等揭示癌细胞逃避免疫攻击的“伪装术”

整合了来自六个研究的83名捐献者的251,761个单细胞数据，构建了HCC细胞图谱。之后选择了14名HCC患者的肿瘤和邻近正常组织进行单细胞测序，以及55名接受手术切除的HCC患者的多区域配对组织进行空间分析。

该研究首先描述了HCC肿瘤微环境（TME）的单细胞图谱。这里整合了来自六个研究的251,761个细胞，构建了一个HCC细胞图谱，确认了PLVAP ⁺内皮细胞（ECs）和FOLR2 ⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的存在。

进一步探讨了HCC癌-胚中CAFs的亚群特征。通过对14例HCC患者的肿瘤和邻近正常组织进行无监督聚类，鉴定了9个cluster。其中3个cluster在正常组织中富集，被定义为正常成纤维细胞（Fibs），其余6个cluster为肿瘤特异性簇。后续针对不同亚群的研究结果也揭示了HCC和癌-胎转化过程中间充质谱系的复杂性和异质性。

通过CellChat分析构建了一个癌胎重编程中的细胞间相互作用网络，揭示了POSTN ⁺CAFs作为核心通信枢纽的角色。癌胎重编程中细胞类型之间的相互作用主要由POSTN ⁺CAFs主导，特别是CXCL12-CXCR6和CXCL12-CXCR4这对配体-受体对在调节性T细胞（Tregs）中显著富集。此外，POSTN ⁺CAFs还表达高水平的趋化因子如CCL2和CXCL12，促进巨噬细胞和内皮细胞的招募。NicheNet分析预测了十种潜在的癌胎调节配体，包括PGF、BMP2、VEGFA和TGFB3，进一步支持了癌胎重编程在肿瘤进展中的关键作用。

利用高分辨率空间转录技术平台Stereo-seq，分析了肝细胞癌（HCC）肿瘤中的癌胎生态位（niche）的空间共定位。结果显示，成纤维细胞激活蛋白（POSTN）、叶酸受体2（FOLR2）和胎盘生长因子（PLVAP）基因在空间上共富集，表明这些癌胎细胞类型在肿瘤微环境（TME）中共定位。通过RNAscope和 单细胞空间分子检测技术 CosMx 进一步验证了癌胎生态位的存在，即POSTN ⁺CAFs在富含PLVAP ⁺内皮细胞（EC）和FOLR2+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的区域中显著富集。这些发现揭示了癌胎细胞类型在TME中的组织结构和相互作用，为理解肿瘤复发和免疫逃逸机制提供了新的视角。

这部分探讨了癌胎重编程与肝细胞癌（HCC）复发之间的关系。通过对PLANET队列的分析，定义了“癌胎评分”（onco-fetal score），并发现高评分的患者在手术后更早复发。进一步分析显示，癌胎重编程与肿瘤的上皮间质转化（EMT）程序相关，导致早期复发。通过分析还识别出两种不同的复发模式：一种与癌胎生态系统相关的EMT驱动，另一种独立于癌胎重编程的非EMT驱动。这些发现强调了癌胎重编程在HCC复发中的重要作用，并为疾病管理提供了新的见解。

研究最后探讨了癌胎重编程与肝细胞癌（HCC）患者免疫治疗反应的相关性。通过对IMbrave150和GO30140A队列的分析，发现高表达癌胎重编程特征的肿瘤患者在接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗时，调节性T细胞（Tregs）富集且治疗反应较差。进一步的空间转录组学分析显示，癌胎重编程特征在应答者中显著富集，且与Treg富集区域共定位。这些结果表明，癌胎重编程可能通过调节Tregs和免疫检查点基因表达影响免疫治疗效果，为优化HCC免疫治疗方案提供了新的见解。

本文重点研究了肝细胞癌（HCC）中肿瘤生态系统中的癌胎重编程现象，发现POSTN ⁺基质癌症相关成纤维细胞（EM CAFs）是促进肿瘤进展的关键细胞亚群。通过单细胞RNA测序、空间转录组学和bulk-RNAseq测序，作者揭示了这些细胞在肿瘤复发和对免疫治疗的反应中的作用。研究表明，癌胎重编程与上皮间质转化（EMT）、肿瘤细胞增殖和调节性T细胞（Treg）的招募密切相关。总的来说，该研究结果为HCC的治疗分层提供了新的思路，并为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。

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