威尔康奈尔医学院淋巴瘤研究人员的一项临床前研究结果表明，一种名为 EZH2 抑制剂的新型抗癌药物可能会大大增强某些癌症免疫疗法的效力。

肿瘤细胞中的 EZH2 酶活性被认为是许多癌症的重要因素。这项新报道的研究，包括在小鼠模型中的工作，发现将基于 T 细胞的免疫疗法与 EZH2 抑制相结合，在缩小 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（ B-NHL ）方面比单独免疫治疗更有效。

“这些令人鼓舞的临床前结果促使我们开始对 EZH2 抑制剂与淋巴瘤患者的免疫疗法进行试点研究。” Wendy Béguelin 博士说。她是淋巴瘤医学博士 /Gwirtzman 家族研究学者，威尔康奈尔医学院医学药理学助理教授。

资深作者 Béguelin 和她的同事们，包括第一作者 YusukeIsshiki 博士（ Béguelin 实验室的博士后），以及 Ari Melnick 医学博士（威尔康奈尔医学院 Laurel Gebroe 家族血液学 / 肿瘤学教授），在《 CancerCell 》上的一篇题为“ EZH2 inhibition enhances T cellimmunotherapies by inducing lymphoma immunogenicity and improving T cellfunction ”的论文中报告了他们的发现。在他们的论文中，该团队证实，他们的治疗方法正在两项研究 B 细胞淋巴瘤患者免疫治疗结果的临床试验中进行评估。

基于 T 细胞的免疫疗法，包括 CAR-T 细胞，已经有效地减少或消除了一些淋巴瘤和其他血液恶性肿瘤患者的癌症迹象。然而，在大多数情况下，癌症最终会复发。“靶向 CD19 的嵌合抗原受体（ CAR ） T 细胞疗法已经改变了难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（ B-NHL ）的治疗，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）和多发性复发滤泡性淋巴瘤（ FL ）。”研究小组写道，“然而，只有 30-40% 的 DLBCL 和 FL 患者在 5 年后保持持久的完全缓解。”

EZH2 是一种酶，通常通过控制特定基因的表达来帮助编程细胞行为。 EZH2 基因的突变使酶更活跃，现在被认为是淋巴瘤的共同特征，抑制这种酶已被发现对淋巴瘤患者有益，即使他们有非突变的 EZH2 。

2020 年， FDA 批准了一种名为 tazemetostat 的 EZH2 抑制剂，用于治疗复发或对标准治疗无反应的滤泡性淋巴瘤患者。 2022 年，日本批准了第二种 EZH2 抑制剂 valemetostat ，用于治疗复发或难治性成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤患者。

B é guelin 和其他人的研究表明， EZH2 的活性使淋巴瘤细胞不太容易被免疫系统发现，并且通常有助于在淋巴瘤周围创造一个免疫抑制环境。研究人员写道：“在已形成的淋巴瘤中， EZH2 通过沉默主要组织相容性复合体（ MHC ）的表达，阻碍肿瘤与 T 细胞的相互作用，促进免疫逃避。”

新报道的研究表明，抑制 EZH2 可能有助于提高免疫治疗的效力和持久性。“我们假设 EZH2 抑制剂可以恢复淋巴瘤 B 细胞与 T 细胞的相互作用，而不仅仅是 MHC 依赖性相互作用，并且将 EZH2 抑制剂与 T 细胞免疫疗法结合可能会增强肿瘤的识别和消除。”

目前还没有合适的临床前动物模型来验证这一假设，因此 B é guelin 和她的同事们开始开发一种新的滤泡性淋巴瘤小鼠模型和一种更常见、侵袭性更强的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤系。研究人员随后详细描述了在使用 EZH2 抑制剂和 / 或两种基于 T 细胞的免疫疗法治疗期间这些淋巴瘤的变化——一种是 CAR-T 细胞疗法，另一种是将淋巴瘤细胞与患者自身 T 细胞结合的双特异性抗体疗法（ CD20xCD3 ）。

研究人员指出：“尽管靶向识别和参与的途径不同，但 CD20xCD3 双特异性抗体和 CD19 CAR-T 疗法最终都依赖于 T 细胞的激活来发挥其抗肿瘤作用。我们评估了 EZH2 抑制剂 tazemetostat 与 CD20xCD3 T 细胞结合的双特异性抗体或 CD19 CAR-T 细胞（ CAR-T19 ）的组合。”

结果表明， EZH2 自身抑制可增强 T 细胞对淋巴瘤细胞的杀伤作用，预处理 EZH2 抑制剂可显著提高 T 细胞免疫疗法对淋巴瘤的治疗效果。研究人员评论道：“我们研究了 EZH2 抑制与两种疗法的结合，显示其有可能降低 TME 的免疫抑制特性并改善 T 细胞介导的杀伤。”

在一项实验中，用 tazemetostat 加 CAR-T 细胞治疗使 100% 的小鼠在 40 天的研究期以及以后更长时间内的存活，而大多数小鼠在单独使用相同剂量的 CAR-T 细胞治疗后 11 天内死亡。 Valemetostat 结合 CAR-T 治疗的结果相似。该团队表示：“这篇论文提供的证据表明，抑制 EZH2 可以通过增强淋巴瘤免疫原性、促进淋巴瘤 B 细胞和 T 细胞之间的相互作用、改善内源性 T 细胞和 CAR-T 细胞功能来克服 CAR-T 治疗的耐药性。”

与单独使用双特异性抗体治疗相比， EZH2 抑制联合双特异性抗体治疗也大大提高了生存率。他们报告说：“我们发现，在双特异性抗体治疗之前，临床相关剂量的 EZH2 抑制剂不会损害 T 细胞的疗效，甚至会增强记忆 T 细胞的扩增。”

研究人员发现， EZH2 抑制增强了这些免疫疗法的效果，不仅使淋巴瘤细胞更容易被发现，而且还通过多种其他机制，包括减少免疫抑制调节性 T 细胞（ Treg ），以及以一种使其活性更持久的方式重编程抗癌 T 细胞。“我们的发现揭示了 EZH2 在调节 FL 和 DLBCL 的免疫景观中的关键作用。”作者说，“ EZH2 抑制剂通过使淋巴瘤细胞更具免疫原性、重新编程 TME 和增强 T 细胞功能来增强免疫治疗。”

该团队还证实，临床试验正在进行中。“基于我们的研究结果，威尔康奈尔医学院已经启动了两项临床试验，一项是将 tazemetostat 与标准治疗 CART19 联合用于 R/R B-NHL （ NCT05934838 ），另一项是与 mosunetuzumab 联合用于未经治疗的 FL （ NCT05994235 ）。”

除了基于临床试验的工作外，研究人员还在继续研究 EZH2 抑制如何增强抗癌 T 细胞，这项研究有朝一日可能会产生更精确的治疗靶点，同时也是威尔康奈尔医学院 Sandra andEdward Meyer 癌症中心成员的 B é guelin 说。