STTT |上海交通大学仁济医院团队报道仑伐替尼联合吉非替尼治疗晚期肝细胞癌耐药新进展

近日，上海交通大学仁济医院 翟博、金浩杰、Rene Bernards、覃文新、史瑶平 共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题目为 Efficacy and safety of lenvatinib plus gefitinib in lenvatinib-resistant hepatocellular carcinomas: a prospective, single-arm exploratory trial 的研究论文。在探索克服肝细胞癌（HCC）一线靶向药物仑伐替尼耐药的过程中，开展了一项前瞻性、单臂探索性试验（NCT04642547），以评估仑伐替尼联合吉非替尼治疗仑伐替尼耐药HCC患者的疗效与安全性。

肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。近年来，靶向药物的出现为肝癌治疗带来了革命性的进展。肝癌常见靶向治疗药物包括仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼及贝伐珠单抗等。仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET。然而，如同所有抗肿瘤药物一样，肝癌一线治疗药物仑伐替尼也面临着耐药性的挑战。一旦产生耐药，肿瘤便会卷土重来，使治疗陷入困境，如何突破这一瓶颈，成为肝癌研究领域亟待攻克的难题。

早在2021年，该研究团队就合作在Nature发表了题为“EGFR activation limits the response of livercancer to lenvatinib”的论文，发现EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼对肝癌的疗效。因此，他们尝试将仑伐替尼与EGFR抑制剂吉非替尼联合使用，以期克服耐药性，重新激活抗肿瘤效应。该项研究结果显示，仑伐替尼联合吉非替尼双靶向治疗在EGFR高表达、仑伐替尼耐药的肝细胞癌患者中显示出令人鼓舞的疗效。

根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），客观缓解率（ORR）达到30.0%，疾病控制率（DCR）高达76.7%；根据RECIST1.1标准，ORR为16.7%，DCR同样高达76.7%。中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，总生存期（OS）为13.7个月。

同时，研究也对不良反应进行了仔细评估，最常见的各级不良事件（AEs）包括疲劳（90%）、皮疹（83.3%）、腹泻（80%）和厌食（40%）。30%的患者出现3级不良事件，涵盖疲劳、腹泻、厌食、手足皮肤反应和皮疹。所有3级不良事件患者经剂量降低后均恢复至1级或2级。未观察到4级不良事件或死亡病例。

这项研究为以后开展更大规模的随机对照试验打下了坚实基础，有望为仑伐替尼耐药的肝癌患者提供一种新的治疗选择。