Immunity：肿瘤相关巨噬细胞的抗原呈递，驱动了T细胞终末耗竭

脑肿瘤，不论 原发性的还是转移性的， 都意味着较差的生存期。 免疫检查点阻断（ICB）疗法和CAR-T细胞疗法等免疫疗法有望改善脑肿瘤患者结局，但在颅内范围内的疗效仍然有限。 对于原发性恶性脑肿瘤，例如 胶质母细胞瘤 （GBM） ，尤其如此。

GBM和其他实体瘤免疫治疗失败的一个已知原因是肿瘤导致的T细胞功能障碍，特别是 T细胞耗竭 （T cell exhaustion） 。 T细胞耗竭是一种分化状态，其特征是慢性抗原暴露后效应细胞功能的进行性和分级性丧失。 GBM中T细胞耗竭严重，使GBM成为研究T细胞耗竭动力学及其促发因素的重要模型肿瘤。

耗竭T细胞 （Tex） 可分为两个亚群： 祖细胞耗竭T细胞 （Tex_prog） 和终末耗竭T细胞 （Tex_term） ， Tex_prog处于一种类似干细胞的状态，其特征在于表达PD-1和TCF1，这种状态能保持T细胞的多能性，并对免疫治疗有反应。 Tex_prog随后可能分化为Tex_term， Tex_term的 特征是TOX、PD-1和TIM-3的高表达 。

Tex_term具有更强的细胞毒性作用，但存活时间短且不可补充。 促进维持Tex_prog是生成对免疫疗法有反应的肿瘤微环境 （TME） 的一个重要考量因素。 尽管Tex_term细胞仍保留重要的抗肿瘤细胞毒性功能，但更能够反映免疫治疗反应性的还是干细胞样的Tex_prog的相对更新情况 。 而肿瘤微环境中介导Tex_prog向Tex_term转变的细胞间相互作用尚未完全明确 。

肿瘤细胞常被认为是肿瘤微环境 （TME） 中T细胞功能障碍的直接来源，也被认为是促进T细胞耗竭的慢性抗原暴露的来源。 然而，浸润的髓系细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 和树突状细胞 （DC） 的抗原呈递，也可能促进T细胞耗竭。

在这项最新研究中，研究团队探索了调控向终末耗竭T细胞转变的肿瘤内细胞相互作用。 研究团队定义了反映肿瘤内 祖细胞耗竭-终末耗竭比 （progenitor exhaustion-to-terminal exhaustion ratio，PETER） 的指标，该指标在实体瘤中随着肿瘤进展而降低。

对 胶质母细胞瘤 （GBM） 中Tex_prog和Tex_term的单细胞分析显示，随着时间的推移，Tex_prog细胞不成比例地丢失。 耗竭集中在肿瘤特异性T细胞亚群，同源抗原暴露是获得Tex_term表型的必要条件。

总的来说，该研究强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤 （GBM） 和其他实体瘤中驱动CD8 ⁺ T细胞耗竭进展的关键作用。促进 具有更高 祖细胞耗竭-终末耗竭比 （PETER） 和可再生 Tex_prog 亚群的肿瘤微环境 （TME） ，有望进一步提高肿瘤免疫治疗效果。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00541-7