结直肠癌的药物治疗

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一。2020中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位，其中新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例。

手术虽然仍然是结直肠癌治疗的最主要手段，但多数患者在确诊时已属于中晚期，需要进行术前或者术后的放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

1.直肠癌的新辅助治疗

新辅助治疗的目的在于降低局部复发、提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗、新辅助化疗或新辅助免疫治疗适用于MRI评估距肛缘<12 cm的直肠癌。

2.T4b结肠癌术前治疗：

（1）对于初始局部不可切除的T4b结肠癌，如为pMMR或MSS，推荐化疗或化疗联合靶向治疗方案（具体方案参见结直肠癌肝转移术前治疗）。必要时，在MDT讨论下决定是否增加局部放疗。如为dMMR或MSI-H，建议在MDT讨论下决定是否行免疫治疗。

（2）对于初始局部可切除的T4b结肠癌，推荐在MDT讨论下决定是否行术前药物治疗或直接手术治疗。

3.结直肠癌肝和（或）肺转移术前治疗

结直肠癌患者合并肝转移和（或）肺转移，转移灶为可切除或潜在可切除，具体参见相关章节。根据MDT讨论，决定是否推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗。靶向药物包括西妥昔单抗（推荐用于KRAS、NRAS、BRAF基因野生型患者），或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂），或者FOLFOX（奥沙利铂+5-FU+醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康+5-FU+醛氢叶酸），或者FOLFOXIRI（奥沙利铂+伊立替康+5-FU+醛氢叶酸）。建议治疗时限2~3个月。

治疗后必须重新评价，并考虑是否可行局部毁损性治疗，包括手术、射频和立体定向放疗。

辅助治疗应根据患者原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后4周左右开始辅助化疗（体质差者适当延长），化疗时限3~6个月。在治疗期间应根据患者体力情况、药物毒性、术后TN分期和患者意愿，酌情调整药物剂量和（或）缩短化疗周期。有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。

1.Ⅰ期（T1~2N0M0）结直肠癌： 不推荐辅助治疗。

2.Ⅱ期结肠癌的辅助化疗

应当确认有无以下高危因素：组织学分化差（Ⅲ或Ⅳ级）且为错配修复正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻或肠穿孔、标本检出淋巴结不足（<12枚）、神经侵犯、切缘阳性或无法判定。

3.Ⅱ期直肠癌的辅助放疗

4.Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗

Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用CapeOx，FOLFOX方案或单药卡培他滨，5-FU/LV方案。如为低危患者（T1~3N1）也可考虑3个月的CapeOx方案辅助化疗。

5.直肠癌辅助放化疗

T3~4或N1~2距肛缘  <12 cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，根据术后病理情况决定是否行辅助放化疗，其中化疗推荐以5-FU类药物为基础的方案。放疗方案请参见放射治疗原则。

6.目前不推荐在辅助化疗中使用伊立替康、替吉奥、雷替曲塞及靶向药物。

目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的化疗药物包括5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、曲氟尿苷替匹嘧啶和雷替曲塞。靶向药物包括西妥昔单抗（推荐用于KRAS、NRAS和BRAF基因野生型患者）、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。免疫检查点抑制剂药物包括PD-1单抗或PD-L1单抗。

1.治疗前推荐检测肿瘤KRAS、NRAS和BRAF基因及MMR或微卫星状态。

2.联合化疗方案应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。 推荐以下化疗方案：FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗（推荐用于KRAS、NRAS和BRAF基因野生型患者）以及CapeOx/FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗。对于肿瘤负荷大、预后差或需要转化治疗的患者，如一般情况允许，也可考虑FOLFOXIRI±贝伐珠单抗的一线治疗。对于KRAS、NRAS和BRAF基因野生型需转化治疗的患者，也可考虑FOLFOXIRI+西妥昔单抗治疗。

3.原发灶位于右半结肠癌（回盲部到脾曲）患者的预后明显差于左半结肠癌和直肠癌（自脾曲至直肠）。 对于KRAS、NRAS和BRAF基因野生型患者，一线治疗右半结肠癌中抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）联合化疗的疗效优于抗EGFR单抗（西妥昔单抗）联合化疗，而在左半结肠癌和直肠癌中，抗EGFR单抗联合化疗疗效优于抗VEGF单抗联合化疗。

4.三线及三线以上治疗患者，推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或参加临床试验，也可考虑曲氟尿苷替匹嘧啶。 瑞戈非尼可根据患者病情及身体情况，调整第1周期治疗初始剂量。对在一、二线治疗中没有选用西妥昔单抗药物的患者，也可考虑西妥昔单抗+伊立替康治疗（推荐用于KRAS、NRAS和BRAF基因野生型患者）。

5.一线接受奥沙利铂治疗的患者，如二线治疗方案为化疗+贝伐珠单抗时，化疗方案推荐FOLFIRI或改良的伊立替康+卡培他滨。对于不能耐受联合化疗的患者，推荐方案为5-FU/LV或卡培他滨单药+靶向药物。不适合5-FU/LV的晚期结直肠癌患者，可考虑雷替曲塞治疗。

6.姑息治疗4~6个月后疾病稳定但仍然没有R0手术机会的患者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的5-FU/LV、或卡培他滨单药、或联合靶向治疗、或暂停全身系统治疗），以降低联合化疗的毒性。

7.对于BRAF V600E突变患者，如果一般状况较好，可考虑FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的一线治疗。

8.对于dMMR或MSI-H患者，推荐一线进行PD- 1单抗治疗。如一线未接受PD-1单抗治疗，在二线或二线以上时，推荐进行PD-1/PD-L1单抗治疗。

9.如患者携带NTRK融合变异，推荐在标准治疗失败后进行NTRK制剂治疗。

10.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗。

11.如果转移局限于肝和（或）肺，参考肝、肺转移治疗部分。

12.结直肠癌术后局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除、放疗或消融等局部治疗，以达到无肿瘤证据状态。如仅适于全身系统治疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。

作者：国家卫生健康委员会医政司  中华医学会肿瘤学分会