再次发力！陈建军团队合作最新Cell
B细胞恶性肿瘤患者在嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗后的长期持久缓解仍不令人满意，这通常是由于抗原逃逸所致。 恶性B细胞转化和致癌生长依赖于有效的ATP合成，但其潜在机制仍不清楚。
2024年12月17日，贝克曼研究所陈建军、邓晓岚、陈振华共同通讯 在 Cell 在线发表题为 “ YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies ” 的研究论文， 该研究发现 YTHDF2促进B细胞恶性肿瘤中的能量供应和抗原逃逸，仅其过度表达就足以引起B细胞转化和肿瘤发生。
从机制上讲，YTHDF2充当双重读取器，通过招募PABPC1作为 5-甲基胞嘧啶 (m 5C) 读取器稳定mRNA，从而增强其表达和ATP合成。与此同时，YTHDF2还作为N 6-甲基腺苷 (m 6A) 读取器，通过破坏其他mRNA的稳定性来促进免疫逃避。小分子介导的YTHDF2靶向可抑制侵袭性B细胞恶性肿瘤，并使它们对CAR-T细胞疗法敏感。
B细胞恶性肿瘤，包括pre-B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞淋巴瘤，已被基于T细胞的免疫疗法彻底改变，如双特异性T细胞接合剂（BiTE）和嵌合抗原受体（CAR）。 在多中心试验中，复发和/或难治性（R/R）B-ALL和淋巴瘤（包括套细胞淋巴瘤[MCL]、弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBLC]和滤泡性淋巴瘤[FL]）患者在CD19-CAR-T细胞治疗后的完全缓解率为40%-81%。然而，约50%的患者在治疗的第一年内达到缓解复发，而约20%的患者在接受CAR-T细胞治疗后未能进入缓解期。 此外，最近对R/R B细胞恶性肿瘤患者进行长期随访的临床试验表明，DLBCL的5年无事件生存率（EFS）仅为31%，FL为14.43%，R/R B-ALL为14%和25%。
尽管已经开发了双重抗原靶向策略，但50%的R/R B细胞恶性肿瘤患者仍会发生抗原逃逸。此外，与髓系白血病细胞相比，恶性B细胞分裂更快（5-24倍），但只携带一半数量的线粒体。此外，正常前体B细胞的慢性能量缺乏形成了一个代谢屏障，阻止其恶性转化/增殖，这意味着恶性B细胞高效ATP合成/补充的需求/重要性。 因此，为了改善持久的长期缓解结果，必须更好地了解抗原（如CD19）逃逸的机制以及恶性B细胞中快速/高效的能量供应。
该研究表明，YTHDF2在B细胞恶性肿瘤的发展中起着关键的致癌作用，仅其过表达即可导致正常pre-B细胞的恶性转化，并在体内诱导全面的B-ALL。 YTHDF2通过招募PABPC来满足恶性B细胞快速转化/增殖所需的能量，从而识别/稳定5-甲基胞嘧啶（m 5C，0.02%-0.09%的胞苷）修饰的F型ATP酶亚基mRNAs作为 m 5 C阅读器，特异性增强ATP合成。 同时，YTHDF2抑制CD19和HLA-DMA/B（主要组织相容性复合体[MCH]II类分子）作为m 6 A受体的表达。CCI-38对YTHDF2的耗竭或药理学抑制显著增加了R/R B细胞恶性肿瘤（YTHDF2 hi CD19 low ）对CD19-CAR-T细胞或blinatumomab的敏感性。 总之， CCI38与CD19-CAR-T细胞或BiTE的组合代表了一种治疗B细胞恶性肿瘤的有前景的策略，以实现高疗效、降低成本和最小化治疗相关的毒性。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069574
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