揭秘胰腺癌：基因组失控与治疗新希望

胰腺癌为什么如此凶险、难治，复发率高，主要是因为癌细胞一旦在基因组层面失控就会有源源不断的出现新不同表型甚至基因型的癌细胞，当癌细胞满足一定的数量级和异质性，经过一系列的治疗干预以及人体自身的细胞免疫过程，在类似于自然选择的机制下癌细胞群体留下的都“精兵强将”，可谓是“刀枪不入”。

除了单纯数量多，肿瘤细胞的异质性也给这种微观的“自然选择”提供了重要素材。传统的胰腺癌病理分型分为导管腺癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤以及胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤等，虽然这些分型在指导临床等方面相对成熟，但是对瞬息万变的肿瘤内环境以及难以捉摸的肿瘤异质性的概括还远远不足。

二代测序技术的普及也经过了第一个十年，对我们在单细胞的分辨率上研究疾病创造了很大的机会。2020年发表在《Nature Genetics》杂志的一项研究为我们提供了对胰腺癌分子亚型更深入的理解，这些发现可能对未来的治疗策略产生重大影响。

4.分子亚型与临床阶段的关联 ：研究者发现了五种胰腺癌亚型：Basal-like-A、Basal-like-B、Hybrid、Classical-A和Classical-B，它们与肿瘤的临床阶段有着密切的联系。特别是：

1）Classical-A/B肿瘤：在早期（I/II期）更常见，占62%，而在IV期仅占46%，这表明Classical-A/B肿瘤可能与较好的预后相关。

2）Basal-like-A亚型：在可切除疾病中罕见（5%），但在IV期疾病中占近四分之一（24%），这表明Basal-like-A亚型可能与较差的预后和化疗抵抗性相关。

3）Basal-like-B和Hybrid肿瘤：在可切除疾病中较为常见，这可能表明这些亚型在早期阶段就具有较高的侵袭性。

除此之外，单细胞RNA-seq分析显示大多数肿瘤内存在Basal-like和Classical细胞群的共存，这些细胞群通常划分为不同的肿瘤细胞亚群。这种共存可能解释了为什么同一肿瘤在不同部位可能对治疗有不同的反应。

5.SMAD4和GATA6在Classical肿瘤中的富集 ：Classical肿瘤中SMAD4的完整等位基因频率较低，而GATA6在Classical肿瘤中经常被扩增，这可能与肿瘤的分化状态有关。GATA6的扩增与Classical-A/B肿瘤的基因表达水平相关，但在Basal-like-A/B肿瘤中则不然。

6.KRAS基因突变剂量、疾病阶段与Basal亚型之间的联系 ：在胰腺癌的复杂基因图中，KRAS基因的突变和剂量变化扮演着关键角色。KRAS基因的突变是胰腺癌中最常见的基因改变之一，而其突变等位基因的剂量变化与肿瘤的侵袭性和化疗抵抗性密切相关。以下是对这种联系的深入解析：

1）KRAS突变剂量与Basal-like表型：研究发现，KRAS基因突变的剂量变化与Basal-like亚型（特别是Basal-like-A和Basal-like-B）的胰腺癌表型有显著关联。这种关联表明，KRAS基因的突变状态可能影响肿瘤的分子特征和临床表现。

2）阶段依赖性：这种KRAS突变剂量与Basal-like表型的关系是阶段依赖的。在转移性（IV期）肿瘤中，Basal-like-A和Basal-like-B亚型肿瘤更倾向于表现出KRAS的主要剂量变化，这可能与这些肿瘤的高侵袭性和化疗抵抗性有关。而在原发性（I/II期）肿瘤中，Basal-like-B亚型肿瘤更常表现出KRAS的剂量变化，这可能指示了肿瘤进展的早期事件。

3）KRAS突变剂量的临床意义：KRAS突变剂量的存在可能影响肿瘤对化疗的响应。在IV期肿瘤中，具有KRAS主要剂量变化的肿瘤（即KRAS突变等位基因数量超过野生型等位基因，称为KRASMa）显示出更差的化疗反应和更短的生存期。这表明，KRAS突变剂量的评估可能有助于预测患者对治疗的反应，从而为个体化治疗提供依据。

研究还发现，基因组不稳定性，特别是四倍体化（tetraploidization），在胰腺癌的进展中起着关键作用。四倍体化可能导致KRAS突变等位基因的剂量变化，从而影响肿瘤的分子亚型和临床表现。

这些发现不仅支持了肿瘤中的基因组异常构成了分子亚型的观点，而且揭示了疾病异质性是由于进展过程中持续的基因组不稳定性造成的。这些发现为开发针对特定分子亚型的新型治疗策略提供了重要的基础。

参考文献：

1. Chan-Seng-Yue M, Kim JC, Wilson GW, Ng K, Figueroa EF, O'Kane GM, Connor AA, Denroche RE, Grant RC, McLeod J, Wilson JM, Jang GH, Zhang A, Dodd A, Liang SB, Borgida A, Chadwick D, Kalimuthu S, Lungu I, Bartlett JMS, Krzyzanowski PM, Sandhu V, Tiriac H, Froeling FEM, Karasinska JM, Topham JT, Renouf DJ, Schaeffer DF, Jones SJM, Marra MA, Laskin J, Chetty R, Stein LD, Zogopoulos G, Haibe-Kains B, Campbell PJ, Tuveson DA, Knox JJ, Fischer SE, Gallinger S, Notta F. Transcription phenotypes of pancreatic cancer are driven by genomic events during tumor evolution. Nat Genet. 2020 Feb;52(2):231-240.

图文材料：排尔哈提

编辑：王轶菲

审核：余俊