共价BTK抑制剂治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤的治疗策略

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤亚型，通常以一线免疫化疗后持续复发为特征。虽然患者在首次复发时通常能够通过共价BTK抑制剂（cBTKi）重新获得持久的疾病控制，但缓解通常不能持续，这类患者的管理仍是未满足的医疗需求。

cBTKi治疗后的复发难治性（R/R）MCL的治疗需要根据患者、疾病动力学和体能状态给予个体化治疗。基于长期随访数据显示移植物抗淋巴瘤效应，异基因造血干细胞移植是年轻、适合移植患者的标准治疗。近年来CAR-T细胞疗法在cBTKi R/R MCL获得持久疗效，但相关毒性要求谨慎选择患者。《Haematologica》近日发表文章，建议的治疗策略如下（建议所有适合患者首选参加临床试验，特别是无法获得或不适合CAR-T细胞治疗的患者）。

疾病动力学是MCL治疗排序中的重要考虑因素，最近发表的真实世界意向治疗分析强调，由于疾病进展而最终未能接受CAR-T细胞是结果差于2期研究的主要原因。这在cBTKi后人群中是一个特别的挑战，因为突然停止BTKi通常与疾病燃瘤（flare）风险相关。因此，强烈建议潜在的CAR-T候选者在开始cBTKi治疗前首次复发时进行风险评估，包括重新评估TP53突变状态，然后密切监测早期进展高风险的患者。对于肿瘤体积大、疾病动力学快的患者，可能需要额外的桥接治疗，因其可预测CAR-T反应降低和早期复发。MCL最佳桥接策略尚未确定，但潜在的选择包括局部病变的放疗、皮质类固醇和非交叉反应性免疫化疗方案，由于苯达莫司汀的T细胞消耗作用，通常不鼓励使用苯达莫司汀。

对于不适合CAR-T治疗的患者，新出现的治疗选择包括非共价BTK抑制剂和BTK降解物、T细胞衔接抗体和新型抗体-药物偶联物。在这些药物中，目前提倡选择共价BTK抑制剂pirtobrutinib（匹妥布替尼），因其具有相对有利的反应和耐受性，以及口服给药的便利性。T细胞衔接双特异性抗体治疗为现货型产品，无需桥接，为有限期治疗，然而，对潜在CRS耐受性的个体化评估和降低风险的抢先（pre-emptive）策略在MCL中尤其重要，其中白血病（leukaemic）期相当常见。BTK降解剂也有一定作用，尤其是在克服获得性非经典BTK突变导致的耐药方面，这些突变将赋予对共价和非共价BTKi耐药。

BTKi后复发的CNS疾病患者预后特别差，治疗尚无共识。在此背景下CAR-T疗法值得考虑。由于CNS疾病是使用pirtobrutinib和双特异性抗体进行前瞻性研究的排除标准，因此它们对CNS MCL的疗效尚不清楚。

此外，BTKi作为新诊断MCL的一线治疗越来越多，可能意味着上述方案将越来越需要在首次复发的情况下考虑，然而这也可能减轻既往治疗相关毒性的影响，特别是在CAR-T治疗资格方面。一项3期头对头对比研究比较了pirtobrutinib与研究者选择的cBTKi （NCT04662255）在R/R患者中的疗效，结果值得期待，因为可能导致在首次复发的情况下使用pirtobrutinib，因此在R/R患者中对具有广泛作用机制的治疗方法仍有持续需求。

参考文献

Brian T. Grainger and Chan Y. Cheah.“The End of the Golden Weather”: therapeutic strategies for mantle cell lymphoma relapsed or refractory to covalent BTK inhibitors.Haematologica. 2024 Nov 14. doi: 10.3324/haematol.2024.286205