科学家首次发现防癌突变！携带者癌症风险最高降低一半以上

癌症和遗传的关系十分密切，携带某些基因突变的人，天生就要比其它人更容易患癌。但不久前，冰岛一组科学家在分析欧洲80余万人基因数据时，首次发现了2个能降低癌症风险的胚系基因突变^[1]。

这两个突变分别是PPP1R15A突变和AURKB突变。PPP1R15A突变和乳腺癌风险降低53%相关；而AURKB突变则和整体癌症风险降低16%相关。

此外，研究还发现了4个与癌症风险增加相关的新突变：与前列腺癌风险增加90%相关的BIK、与结直肠癌风险增加180%相关的ATG12、与甲状腺癌风险增加100%相关的TG、与肺癌和黑色素瘤风险分别增加300%和240%相关的CMTR2。

增加癌症风险的基因，大家估计都听说过不少，比如增加乳腺癌和卵巢癌风险的BRCA1/2突变、增加各种癌症风险的TP53突变等等。这些基因大多都和DNA损伤的修复相关，通过它们可以识别出癌症的高危人群，进行针对性的预防和筛查。

为了找出更多和癌症风险相关的基因突变，冰岛一组科学家对来自英国/爱尔兰、冰岛、挪威的3个大型基因数据集共80余万人的全基因组测序数据进行了分析，并另外采用了一个包含377448名丹麦人的数据集作为验证。

研究一共发现了34个和癌症风险相关的基因突变，其中6个是之前无人报道过的新基因：PPP1R15A、AURKB、BIK、ATG12、TG和CMTR2。

PPP1R15A

PPP1R15A的失活突变大约存在于0.4%的受试者中。这个基因编码蛋白磷酸酶1的一个亚基，是综合应激反应通路的关键调节因子，控制着细胞中的蛋白合成速率。

数据显示，PPP1R15A失活突变的携带者患乳腺癌的风险较一般人降低了53%，诊断为乳腺癌的年龄则要推迟2.4年。研究人员估计，一个普通的冰岛女性有10.2%的概率在80岁前诊断出乳腺癌，而PPP1R15A突变携带者则只有4.8%。

此前还有研究发现，在三阴性乳腺癌中抑制PPP1R15A可以减慢癌细胞的增值和迁移，HER2阳性乳腺癌中抑制PPP1R15A还能减缓癌细胞对HER2靶向治疗产生耐药性^[2,3]。针对PPP1R15A和综合应激反应，或许能够诞生新的乳腺癌治疗方法。

冰岛女性中PPP1R15A失活突变携带者和非携带者的乳腺癌累积发病率

AURKB

AURKB编码极光激酶B，作用于着丝粒和纺锤体中，参与细胞有丝分裂的很多步骤，比如染色体凝集、纺锤体组装、姐妹染色单体分离等待，是有丝分裂的一个重要调节因子。

数据显示，AURKB失活突变和癌症风险降低16%相关。其中，乳腺癌风险降低了19%，前列腺癌风险降低了24%，其它癌症风险整体降低了13%

冰岛人群中AURKB突变携带者和非携带者的累积癌症发病率

此外，AURKB的突变似乎还影响着癌症患者的预后。英国/爱尔兰数据集的82280位癌症患者中，AURKB突变携带者的死亡风险比非携带者显著降低了33%，不过在冰岛的数据中没有发现类似现象。

BIK

BIK编码一个促凋亡蛋白，与抑制凋亡的bcl-2蛋白同源，但相互拮抗。

研究显示，BIK的基因和前列腺癌的风险密切相关，BIK失活突变携带者患前列腺癌的风险比一般人高90%。研究人员估计一个冰岛男性在80岁前患前列腺癌的概率为14.1%，而携带者可以达到26.8%。

冰岛男性中BIK失活突变携带者和非携带者的前列腺癌累积发病率

在各种BIK突变中，研究人员发现p.S87G突变与前列腺癌风险的关系最为显著。冰岛数据中，BIK的p.S87G突变与前列腺癌风险增加180%相关，英国数据中也和前列腺癌风险增加140%相关。

ATG12

ATG12编码一个介导细胞自噬的关键蛋白，它可以结合bcl-2将其灭活，以此促进细胞的凋亡。

研究显示，ATG12的失活突变和结直肠癌风险增加180%相关，并且在3个数据集中都有一致的关联。

研究人员估计，一个冰岛人在80岁患结直肠癌的概率大约为4.2%，而ATG12突变携带者则会达到11.8%。

冰岛人群中ATG12失活突变携带者和非携带者的结直肠癌累积发病率

CMTR2

CMTR2编码一种甲基转移酶，介导mRNA“帽子”的甲基化，参与基因表达的调节。

研究显示，CMTR2失活突变的携带者患肺癌的风险是一般人的4倍。研究人员估计一个冰岛人 在80岁前有5.4%的概率会患上肺癌，而CMTR2突变携带者则有21.6%的概率。

冰岛人群中CMTR2失活突变携带者和非携带者的肺癌累积发病率

在肺癌的各种亚型中，CMTR2突变与腺癌和鳞癌的关系最为显著，与腺癌风险增加370%，鳞癌风险增加240%相关，但与小细胞癌的风险没有显著关系。另外，研究还发现CMTR2失活突变和黑色素瘤风险增加240%相关。

各种CMTR2突变中，致癌能力最强的是移码变异p.K579LfsTer25。这种突变虽然较为罕见，但携带者患肺癌和黑色素瘤的风险分别会增加6.7倍和6.1倍。

TG

TG编码的是甲状腺球蛋白。在甲状腺素的合成过程中，甲状腺细胞会先合成甲状腺球蛋白，将其储存在甲状腺滤泡中并完成碘化，需要分泌时再将碘化的甲状腺球蛋白分解放出甲状腺素。

此前就有研究发现，TG基因的突变和多种甲状腺良性疾病相关，比如单纯性甲状腺肿大、自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能减退等。本次研究进一步证明了TG失活突变还和甲状腺癌风险增加100%相关。

另外，研究人员还分析了TG突变对患者内分泌的影响，发现TG突变携带者存在血清促甲状腺素水平上升的趋势，但血清游离甲状腺素浓度没有明显变化，类似于亚临床甲状腺功能减退。

值得注意的是，本次研究中发现的6个癌症风险相关基因都不是DNA损伤修复相关的，而是涉及了综合应激反应、有丝分裂、细胞凋亡、自噬、转录后调节、组织功能等多种途径，特别是发现了2个降低癌症风险的基因突变。

这些新发现的癌症相关突变将能帮助我们更有针对性的进行癌症预防，或许从中还能诞生出新的癌症治疗方法。

参考文献：

[1]. Ivarsdottir E V, Gudmundsson J, Tragante V, et al. Gene-based burden tests of rare germline variants identify six cancer susceptibility genes[J]. Nature Genetics, 2024: 1-12.

[2]. Hamamura K, Minami K, Tanjung N, et al. Attenuation of malignant phenotypes of breast cancer cells through eIF2α-mediated downregulation of Rac1 signaling[J]. International journal of oncology, 2014, 44(6): 1980-1988.

[3]. Singh N, Romick-Rosendale L, Watanabe-Chailland M, et al. Drug resistance mechanisms create targetable proteostatic vulnerabilities in Her2+ breast cancers[J]. Plos one, 2022, 17(12): e0256788.