由于治疗方法的进步，神经母细胞瘤患者的生存率在过去几十年中有所提高，目前低风险和中等风险患者的5年生存率为95%，高风险患者的5年生存率为50%。由于幸存者群体不断增长，评估长期健康结果（包括后续肿瘤的发展）变得越来越重要。既往研究发现神经母细胞瘤幸存者患 后续恶性肿瘤 ( SMN ) 的风险比一般人群高2.8-10.4 倍。在单变量分析中，接受放射治疗的女性和患者似乎面临更高的风险，但在多变量分析中未观察到统计学上显著的风险因素。此外，只有少数研究包括 后续非恶性肿瘤 ( SNMN ) 的数据。更多地了解 SMN和 SNMN 的风险因素有助于更好地确定哪些幸存者患后续肿瘤的风险最高。这有助于改善未来的治疗方案、后续护理和长期生活质量。来自 荷兰Máxima公主儿童肿瘤中心 的专家们利用荷兰儿童癌症幸存者研究(DCCSS)-LATER队列中的563名5年神经母细胞瘤幸存者的相关数据， 评估了神经母细胞瘤幸存者罹患后续恶性肿瘤 (SMN)和后续非恶性肿瘤 (SNMN)的风险因素 ，该研究近日发表在权威期刊 Journal of Clinical Oncology 上，我们一起来了解下。
https://doi.org/10.1200/JCO.23.01430
患者特征
研究纳入了 563 名儿童神经母细胞瘤5年幸存者，确诊时间1963年1月至2014年12月，确诊时小于18岁，其中50.1% 为男性。诊断年龄中位数为 11（范围：0-204）个月，66% 的诊断年龄在 2 岁以下。
根据重建的风险组，队列由 39.3% 的低风险患者、11% 的中等风险患者和 35.5% 的高风险患者组成。
神经母细胞瘤主要位于腹部（47%）。在所有幸存者中，25.0% 仅接受了手术，17.8% 接受了干细胞移植，34.1% 接受了化疗而未接受放疗，6.6% 接受了放疗而未接受化疗，27.7% 同时接受了化疗和放疗。
总共有33名5年幸存者在随访结束时死亡。在拥有额外治疗详情的 506 名患者中，15.5% 接受了 131 I MIBG治疗，其中5.1%还接受了其他放射治疗，12.1% 未接受。 131 I MIBG治疗是在 1988 年至2015 年期间进行的，其中 38 名患者在 2000 年之前接受 131 I MIBG，49 名患者在 2000 年之后接受过。
总共有 75 名幸存者至少患上一种后续肿瘤。其中，23 名患上 SMN，60 名患上 SNMN（8 名患上两种肿瘤）。此外，3名幸存者患上多种 SMN，11 名幸存者患上多种 SNMN。
SMNs（后续恶性肿瘤）
自神经母细胞瘤诊断以来，经过中位随访时间为 23.7 年（范围，5.0-56.3 年），共 11,372 人年，23 名神经母细胞瘤幸存者患上了 SMN。神经母细胞瘤诊断和 SMN 之间的中位潜伏期为 27.4 年（范围，5.7-44.6 年）。观察到 11 例癌、4 例肉瘤、4 例血液肿瘤、1 例黑色素瘤和 3 例其他恶性肿瘤。最常见的恶性肿瘤是甲状腺癌（n = 2；SIR，13.1；95% CI，1.6 至 47.4）和膀胱癌（n =3；SIR，147.6；95% CI，30.4 至 431.3）。患上甲状腺癌的两名幸存者均接受了 131 I MIBG 治疗。在罹患膀胱癌的幸存者中，一名仅接受手术治疗，一名仅接受化疗，一名同时接受化疗和腹部放疗。接受化疗的两名幸存者均接受了环磷酰胺治疗。
与年龄和性别匹配的普通人群相比，SMN 的总体风险明显升高（SIR，4.0；95% CI，2.5 至 5.9；AER，15.1/10,000 人-年）。诊断后随访时间越长，AER 越高，随访时间超过 35 年后，AER为 30.4/10,000人-年。在接受 131 I MIBG 而未接受任何额外辐射的 61 例患者中，有 5 例出现 SMN，包括 2 例甲状腺癌、1 例 B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤、1 例腹膜间皮瘤和 1 例腹膜后肉瘤。与未接受 131 I MIBG 治疗的幸存者（SIR无放射治疗，1.9 [95% CI，0.7 至 4.2]；SIR除 131 I MIBG 以外的放射治疗，4.6 [95% CI，0.6 至141.8]）相比，接受 131 IMIBG治疗的幸存者的 SIR 和 AER 较高（仅接受 131 I MIBG SIR，27.7[95% CI，9.0 至 64.7]，AER，每 10,000 人年 57.2；以及接受 131 I MIBG加其他放射治疗 SIR，25.5 [95% CI，0.6至 141.8]，AER，每 10,000 人年 44.6）。儿童确诊 30 年后 SMN 的累积发病率为3.4%（95% CI，1.9 至 6.0；图 2）。
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注释
SIR （Standardized Incidence Ratio，标准化发病比）：这是用来衡量某一群体的发病率相对于普通人群的风险。SIR是将观察到的发病数与预期的发病数相比较。具体来说，如果SIR > 1，意味着该群体的发病率高于普通人群；如果SIR < 1，则表明发病率低于普通人群。
AER （Absolute Excess Risk，绝对超额风险）：这是指每10,000人年中，因某一特定因素导致的额外新增病例数。它反映的是由于接受特定治疗或暴露而增加的实际病例数量。
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图 2 . DCCSS-LATER 队列中神经母细胞瘤确诊后 40 年内后续肿瘤的累积发病率，死亡为竞争风险。（ A ）SMN 和 SNMN 的累积发病率。神经母细胞瘤确诊 40 年后，共出现 3 个 SMN 和 18 个 SNMN，未在图中显示。（ B ）接受 131 I MIBG 和未接受 131 I MIBG 治疗的幸存者的 SMN 累积发病率。（ C ）接受 131 I MIBG 和未接受 131 I MIBG 治疗的幸存者的 SNMN 累积发病率。（ D ）接受 131 I MIBG 和未接受 131 I MIBG治疗的高危神经母细胞瘤幸存者的 SMN 累积发病率。
SNMNs（后续非恶性肿瘤）
总共有 60 名神经母细胞瘤幸存者发展为经组织学证实的 SNMN，中位潜伏期为 28.3 年（范围，6.0-50.1 年）。观察到 11 例腺瘤、7 例脂肪瘤、2 例纤维瘤、2 例纤维肉瘤、8 例平滑肌瘤、5 例宫颈肿瘤、15 例中枢神经系统肿瘤、5 例骨肿瘤、5 例 BCC(BasalCell Carcinoma，基底细胞癌) 和 1 例其他非恶性肿瘤。儿童诊断后 30 年内 SNMN 的累积发病率为10.6%（95% CI，7.3 至 14.8；图 2）。40 岁时，SNMN 的累积发病率增至 22.2%（95%CI，17.0 至 28.7；图 2）。
后续肿瘤的危险因素
与未接受 131 IMIBG治疗的幸存者相比，接受 131 I MIBG治疗的神经母细胞瘤幸存者罹患 SMN 的风险在统计学上明显更高（亚分布危险比 [SHR]，5.7；95% CI，1.8 至 17.8；表 3），调整化疗组别后也是如此（SHR，4.9；95% CI，1.5 至 15.7）。
出现SMN的患者的 131 I MIBG累积剂量中位数为200（95%CI，100至448）mCi，未出现SMN的患者的 131 I MIBG累积剂量中位数为150（95%CI，50至700）mCi。
131 I MIBG以外的放疗与SMN风险无明显相关性（SHR，1.7；95% CI，0.6至4.5）。
与男性相比，女性发生 SNMN 的风险明显增加（SHR，3.0；95% CI，1.6 至 5.8），尽管排除性别特异性肿瘤后风险有所降低（SHR，2.1；95% CI，1.1 至 4.2）。
此外， 131 I MIBG以外的放疗与罹患SNMNs的风险显著升高有关（SHR，2.5；95% CI，1.2-5.6）。 131 I MIBG治疗与罹患SNMNs的风险明显相关（SHR，2.6；95% CI，1.2至5.6），调整化疗组别后也是如此（SHR，2.7；95% CI，1.1至6.5；数据补充）。
出现 SNMN 的患者的 131 I MIBG 中位累积剂量为 150（95%CI，100 至 300）mCi，未出现 SNMN 的患者的 131 I MIBG 中位累积剂量为 150（95% CI，50 至 700）mCi。
对高风险神经母细胞瘤幸存者的额外分析仅显示 131 I MIBG 对 SMN（SHR，3.6；95% CI，0.9 至 15.2）和 SNMN 风险（SHR，1.5；95% CI，0.7 至 3.6；表 3）的影响略有减弱。调整化疗组后， 131 I MIBG 与SMN（SHR，4.7 [95% CI，1.1 至 20.4] 和 SNMN[SHR，2.6；95% CI，1.1 至 6.5；数据补充）均显著相关。
没有发现任何化疗组、化疗药物剂量或干细胞移植对 SMN 和 SNMN 风险有显著影响。在敏感性分析中，变量数量减少， 131 I MIBG 仍然是 SMN 的重要风险因素，而 SNMN 的风险略有减弱。在排除甲状腺肿瘤的额外敏感性分析中， 131 I MIBG 仍然与 SMN 和SNMN 风险相关。
讨论与结论
这项研究针对的是 563 名 5 年神经母细胞瘤幸存者，结果表明，接受 131 I MIBG 治疗的神经母细胞瘤幸存者患 SMN 和 SNMN 的风险可能高于未接受 131 I MIBG 治疗的幸存者。还发现，神经母细胞瘤幸存者患 SMN 的风险是普通人群的四倍。甲状腺癌和膀胱癌是最常见的恶性肿瘤。SMN 的 30 年累计发病率为 3.4%（95%CI，1.9 至 6.0），SNMN 的 30 年累计发病率为10.6%（95% CI，7.6 至 14.6）。
在该研究中，发现两例在接受 131 I MIBG 治疗后出现甲状腺癌。随后的甲状腺癌与放射线暴露有着众所周知的关联。通过自由循环放射性碘进行 131 I MIBG 治疗的放射线也会损害甲状腺，这可能会导致甲状腺肿瘤以及甲状腺功能减退症的发展。在荷兰，神经母细胞瘤患者在接触 131 I MIBG 时会获得甲状腺保护。尽管受到了保护，但这两名患者仍然患上了甲状腺癌，这意味着需要加强甲状腺保护。除了两例甲状腺癌之外，还在接受 131 I MIBG 治疗后观察到两例（副）甲状腺腺瘤。几份报告指出神经母细胞瘤幸存者中甲状腺癌的发病率过高，这不能仅仅用甲状腺放射线暴露来解释；有人假设，在极早期接触辐射和潜在的遗传易感性之间存在一定作用，但目前尚未明确。
AML（Acute MyeloidLeukemia, 急性髓系白血病）之前曾被报道为神经母细胞瘤之后最常见的 SMN 之一。在该研究中，只有一名幸存者患上了 AML。这可能是因为该研究只包括了 5 年的幸存者，因此没有纳入在 5 年内发生后续急性髓细胞性白血病的患者，而大多数后续急性髓细胞性白血病通常是在 5 年内发生的，并且在存活 5 年之前死亡。
值得注意的是，一名仅接受 131 I MIBG 治疗的幸存者在确诊神经母细胞瘤 14 年后患上了腹膜间皮瘤，这是一种相对少见的恶性肿瘤。
三名幸存者在经过一段较长的潜伏期后患上了膀胱癌，这意味着该类人群的膀胱癌风险比普通人群高出 100 多倍。
此外，在仅接受手术治疗的患者中观察到 3 个 SMN 和 5 个 SNMN。这可能表明，除治疗之外的其他因素也会增加后续肿瘤发生的风险，例如遗传因素。大约 1%-2% 的所有神经母细胞瘤病例是家族性病例，而且更多可能导致神经母细胞瘤的基因变异仍在被发现。患有遗传易感性综合征的神经母细胞瘤幸存者可能面临晚年患多种肿瘤的风险增加。例子包括科斯特洛综合征、 LEOPARD综合征和 Li-Fraumeni。我们没有关于我们队列中遗传易感性综合征的完整信息，但一名确诊为特纳综合征的幸存者患上了间皮瘤，这是一种之前未报告过的与特纳综合征有关的肿瘤类型，一名患有 1 型神经纤维瘤病的幸存者患上了多发性神经纤维瘤。
研究者建议在未来的前瞻性临床试验和具有更大队列规模的合作研究中验证 131 I MIBG 治疗的作用，
总之 ， 研究结果表明神经母细胞瘤幸存者罹患 SMN 和 SNMN 的风险较高。 131 I MIBG可能是治疗相关的风险因素。 131 I MIBG 的确切作用需要进一步验证 。目前的结果强调了对后续肿瘤的认识以及神经母细胞瘤幸存者的后续护理的重要性，尤其是那些接受 131 I MIBG 或其他放射疗法治疗的患者，并为未来治疗方案的制定提供参考。
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Neuroblastoma survivors have an increased risk of developing subsequent malignant neoplasms (SMNs), but the risk of subsequent nonmalignant neoplasms (SNMNs) and risk factors are largely unknown. We analyzed the long-term risks and associated risk factors for developing SMNs and SNMNs in a well-characterized cohort of 5-year neuroblastoma survivors.
We included 563 5-year neuroblastoma survivors from the Dutch Childhood Cancer Survivor Study (DCCSS)-LATER cohort, diagnosed during 1963-2014. Subsequent neoplasms were ascertained by linkages with the Netherlands Cancer Registry and the Dutch Nationwide Pathology Databank (Palga) and medical chart review. We calculated standardized incidence ratios (SIRs), absolute excess risk (AER), and cumulative incidences. Multivariable competing risk regression analysis was used to evaluate risk factors.
In total, 23 survivors developed an SMN and 60 an SNMN. After a median follow-up of 23.7 (range, 5.0-56.3) years, the risk of SMN was elevated compared with the general population (SIR, 4.0; 95% CI, 2.5 to 5.9; AER per 10,000 person-years, 15.1). The 30-year cumulative incidence was 3.4% (95% CI, 1.9 to 6.0) for SMNs and 10.4% (95% CI, 7.3 to 14.8) for SNMNs. Six survivors developed an SMN after iodine-metaiodobenzylguanidine (131IMIBG) treatment. Survivors treated with 131IMIBG had a higher risk of developing SMNs (subdistribution hazard ratio [SHR], 5.7; 95% CI, 1.8 to 17.8) and SNMNs (SHR, 2.6; 95% CI, 1.2 to 5.6) compared with survivors treated without 131IMIBG; results for SMNs were attenuated in high-risk patients only (SMNs SHR, 3.6; 95% CI, 0.9 to 15.3; SNMNs SHR, 1.5; 95% CI, 0.7 to 3.6).
Our results demonstrate that neuroblastoma survivors have an elevated risk of developing SMNs and a high risk of SNMNs. 131IMIBG may be a treatment-related risk factor for the development of SMN and SNMN, which needs further validation. Our results emphasize the need for awareness of subsequent neoplasms and the importance of follow-up care.
DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.23.01430
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