Immunity | 巨噬细胞驱动小儿高级别胶质瘤疾病发展

2024-10-23

撰文 | 我的闺蜜老红帽

弥漫性中线胶质瘤 (diffuse midline gliomas，简称DMGs) 是一类发病于中线或脑干的小儿高级别胶质瘤 (Pediatric high-grade gliomas，简称pHGGs) ，DMGs占所有pHGGs的50% 【1】 ，而其余的pHGGs则发病于皮层半球。尽管通过放射治疗 (radiation therapy，简称RT) 、手术切除 (如果可能的话) 和实验性治疗有可能抑制肿瘤生长，DMG患者的中位生存期只有11个月 【1,2】 。HIST1H3B或H3F3A基因中的K27M突变是DMG特异性突变，而且，与没有组蛋白突变的患者相比，携带K27M突变的患者中位生存期更短 【1】 。与之类似的是，H3.3G34R/V突变是皮质肿瘤特异性突变 【3】 。虽然在分子水平定义DMG方面的研究工作已经取得了成功，包括确定互斥的和特定位置的组蛋白突变 【4-6】 ，但对于这些突变如何影响免疫微环境，仍旧知之甚少。此外，DMG中的肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophage，简称TAM），包括脑内小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞)，以及T细胞浸润机制仍然是一个亟需研究的领域。

关于pHGGs肿瘤微环境（TME）的有限研究表明，与高级别胶质瘤相比，pHGGs在低级别胶质瘤中富集CD45骨髓细胞和CD8 T细胞。此外，先前的研究通过免疫组织化学和流式细胞术证明，IBA1+TAM大量存在于人和小鼠成人皮质高级别肿瘤和pHGGs中。还有报道指出，CD8+T细胞在一部分患者瘤内大量存在。一些研究甚至表明，与成人胶质母细胞瘤 (GBM) 相比，DMG的CD45+ CD11b+ TAM含量更高，尽管这些TAM炎症基因表达谱似乎是处于免疫未激活状态。最近针对TAM的检查点分子的研究表明，在DMG中重塑TME具有明显益处，有助于提高生存率，这也为学界更详细地研究这些细胞提供了理论依据。而且，在pHGG/DMG中，TAM和淋巴细胞处于不同浸润水平及其激活状态，究其原因可能是由于肿瘤的位置或特征性基因突变不同，或两者兼有，具体如何仍需要进一步的研究。

基于NanoString肿瘤-免疫图谱，在人类和小鼠肿瘤中都证实，与皮层胶质瘤相比，DMGs的免疫相关基因表达表现出更为明显的炎症表型。这些发现说明，不同的炎症驱动因素负责塑造pHGGs的免疫微环境，包括免疫细胞的组成及其表型谱。由于人类pHGGs/ DMGs具有多种复杂且易混淆的因素，包括接受的治疗，肿瘤的分子改变，以及样本难以获得等等，回答特定驱动突变和肿瘤位置在决定免疫反应中的作用这一问题一直具有挑战性。然而，这些概念在靶向治疗的时代是至关重要的。

近日，来自美国埃默里大学医学院的 Dolores Hambardzumyan 研究组在 Immunity 上发表题为 Microglia and monocyte-derived macrophages drive progression of pediatric high-grade gliomas and are transcriptionally shaped by histone mutations 的文章，就上述问题进行了深入研究，并 发现特定肿瘤驱动突变塑造了TAM的免疫浸润和转录谱 。

pHGGs/DMGs具有互斥的肿瘤位置特异性组蛋白突变。通过使用具有免疫活性的新生小鼠pHGGs模型，作者证明髓系细胞是主要的浸润性非肿瘤细胞群。单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 、流式细胞术和免疫组织化学表明，存在由组蛋白突变和肿瘤位置形成的异质髓细胞群，作者将这群细胞定义为疾病相关髓系细胞（disease-associated myeloid，简称DAM）。另外，作者在小鼠和人pHGG样本中鉴定出DAM表型，显示具有明显的免疫许可性。携带H3.3K27M突变的 DMG （H3.3K27M-DMG）最具侵袭性，作者发现这类DMG中DAM富集。并且，干扰素信号缺乏的DAM细胞富集有助于增强H3.3K27M-DMG的侵袭性。

接下来，作者确定Ccl8和Ccl12是髓细胞表达的关键趋化因子，当基因切除后，通过重塑髓细胞谱，使其从DAM表型向稳态表型转变，导致DAM减少和淋巴细胞浸润增加，从而提高荷瘤小鼠的存活率。

最后，作者发现，趋化因子受体CCR1和CCR5的抑制剂可以有效降低TAM浸润水平，显著延长生存期，其疗效与目前的一线疗法放疗类似。

综上所述，作者的研究提供了小鼠和人类pHGG的scRNA-seq数据，还确立了髓系细胞在DMG中的肿瘤促进作用和机制，为pHGG治疗奠定了一定理论基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.09.007

制版人：十一

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