撰文： Candy

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亮点：

本文系统梳理了外周神经系统在肿瘤微环境中的作用，并结合临床前和临床证据，提出了通过靶向神经系统来干预肿瘤进展的科学基础。

近年来，随着癌症研究的深入，科学家们逐渐意识到肿瘤微环境中神经系统的复杂作用，开启了癌症治疗的新思路。以往的研究集中在肿瘤免疫学等方面，但随着“癌症神经学”这一新领域的崛起，神经系统与肿瘤细胞的相互作用成为了癌症治疗的突破口。

《 NatureReviews Drug Discovery 》上发表的一篇前沿综述文章 “ Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy ” 由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和卡罗林斯卡研究所等知名机构的研究人员联合撰写，系统梳理了外周神经系统（ PNS ）在肿瘤微环境中的作用，并结合临床前和临床证据，提出了通过靶向神经系统来干预肿瘤进展的科学基础，以及将神经靶向疗法应用于癌症治疗的可能性。

随着癌症神经科学领域的扩展，神经元、癌细胞和肿瘤微环境中其他元素之间相互作用的战略靶向代表了癌症治疗的潜在范式转变。癌细胞主动释放刺激肿瘤新神经发生的生长因子，越来越多的证据表明，肿瘤新神经支配推动肿瘤进展，抑制肿瘤相关的促炎细胞因子，促进新生血管形成，促进转移并调节免疫耗竭和逃避。

1 、健康和疾病中的 PNS

外周神经系统（ PNS ）由连接中枢神经系统（ CNS ）与身体其他部分的神经组成，主要分为四个主要系统：颅神经、脊神经、躯体感觉系统和自主神经系统。自主神经系统又进一步分为交感神经系统（以去甲肾上腺素为主要神经递质）和副交感神经系统（以乙酰胆碱为主要神经递质）。这些神经系统在控制运动、感知触觉和疼痛等方面发挥关键作用。

在癌症中，神经系统的某些信号被癌细胞“劫持”，癌细胞通过分泌神经营养因子（如 NGF ）促进神经纤维的生长，使得肿瘤周围神经密度增加，称为“神经再生”。神经递质如去甲肾上腺素、乙酰胆碱等，通过激活癌细胞表面的受体，促进癌细胞的增殖、迁移以及免疫逃逸。癌症细胞利用这些信号来改变自身的微环境，使其更有利于肿瘤的生长和扩散。

基于这些机制，靶向外周神经系统调控的策略在癌症治疗中显示出巨大潜力。通过抑制特定的神经信号通路或受体，如阻断去甲肾上腺素或乙酰胆碱信号，可能有效抑制肿瘤的生长和扩散。此外，神经系统与免疫系统的交互作用也为开发新的免疫疗法提供了新的靶点。例如，阻断某些神经递质信号可能恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。

2 、 TME 中的神经选择

肿瘤微环境（ TME ）中的选择共选是指癌症细胞通过操控和利用已有的神经系统功能，促进自身生长和扩展。与“血管新生”相似，神经选择意味着肿瘤可以主动招募神经纤维进入肿瘤微环境，或者操控已有神经元的功能，改变这些神经在肿瘤环境中的行为。癌细胞释放的信号分子不仅会吸引神经长入肿瘤，还会改变神经元的活动状态，使它们有利于肿瘤生长（见图 1 ）。

图 1. 神经生态位的结构

3 、肿瘤对 PNS 信号的依赖

肿瘤中的不同神经类型在调控癌细胞和肿瘤微环境中发挥着不同的功能。这些神经信号通过激活特定的受体和下游信号通路，促进癌症的进展和肿瘤的免疫逃逸。文章探讨了多种神经递质和信号通路的作用，包括肾上腺素能信号、胆碱能信号等，这些信号成了肿瘤的“养料”，癌细胞通过这些途径实现快速扩展和抗药性。

图 2. 肿瘤生态位内的相互作用

4 、肾上腺素能神经元

肾上腺素能神经元通过释放去甲肾上腺素，激活α和β肾上腺素能受体，启动促肿瘤的下游信号。去甲肾上腺素通过与β 2 肾上腺素能受体结合，激活促生长信号通路，阻止癌细胞凋亡，增加癌细胞的存活率和侵袭性。

例如：在乳腺癌和前列腺癌患者中，肾上腺素能信号被证明与较差的预后和较高的转移率相关。在头颈鳞状细胞癌中，肾上腺素能信号不仅促进了癌细胞的存活，还推动了肿瘤的免疫逃逸，减少了免疫系统对癌细胞的攻击力。

图 3. 癌症中的神经元特征

5 、胆碱能神经元

胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱（ ACh ），结合于烟碱型（ nAChRs ）和毒蕈碱型（ mAChRs ）乙酰胆碱受体上，驱动肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。例如：在前列腺癌和头颈鳞状细胞癌中，毒蕈碱型受体的激活显著促进了肿瘤细胞的运动性和侵袭性，推动了癌细胞向周围组织的扩展。

烟碱型受体在肺癌等癌症中同样表现出通过激活 MAPK 等信号通路促进癌细胞增殖的功能，而阻断这些信号通路的药物则能够有效抑制癌细胞的扩展。一些药物，如阿托品（ Atropine ），能够阻断这些乙酰胆碱受体，并显示出对某些肿瘤的抑制作用，尤其是在高风险的前列腺癌中，阻断胆碱能信号能够显著减少肿瘤侵袭性。

图 4. 肿瘤微环境 （ TME ） 中不同细胞类型中神经元相关基因的表达

6 、 GABA 能信号转导

GABA （γ - 氨基丁酸）是 CNS 中的主要抑制性神经递质，能够显着调节颅外肿瘤中的癌细胞生长、转移和抗肿瘤免疫反应。 GABA 能信号通过两类主要受体起作用： GABAA 受体（离子型）和 GABAB 受体（代谢型）。不同类型的癌症中，这两种受体的表现各不相同。

此外， GABA 代谢酶（如谷氨酸脱羧酶 67 （ GAD67 ））的表达在多种癌症中增高，与癌症的恶性程度相关，而 GABA 转氨酶水平则在某些癌症（如乳腺癌和肝癌）中降低，表明 GABA 信号对癌细胞生长具有重要的支持作用。

7 、体感信号

体感信号主要与疼痛感知有关，感知外界的痛觉、温度、位置和压力等信息。研究发现，感觉神经元在肿瘤微环境中发挥了重要作用，尤其是在肿瘤疼痛的发生和癌症进展中，感觉神经元不仅感知疼痛，还能通过与肿瘤微环境的交互影响肿瘤的进展。

在某些类型的癌症（如黑色素瘤）中，肿瘤细胞通过与感觉神经元形成相互作用，激活神经元并释放疼痛相关的神经肽，进一步推动癌症细胞的增殖和转移。此外，癌症相关的 CGRP 信号还会引起免疫细胞功能衰竭，特别是使 CD8+ T 细胞丧失杀伤功能，导致免疫逃逸。

本文探讨的“神经 - 肿瘤微环境”研究不仅为癌症治疗提供了新的靶点，也为未来药物研发指明了方向。通过靶向神经与肿瘤的相互作用，研究人员有望开发出更为精准、有效的癌症疗法。这一发现不仅打破了传统的癌症认知，也可能在不久的将来成为癌症治疗的新标准。

教授介绍

Moran Amit 教授是德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心头颈外科系的成员，同时也是 UTHealth Houston 研究生院的教授。他的研究领域集中在神经 - 肿瘤微环境的交互作用，尤其是神经信号对癌症进展的影响。 Amit 教授的研究为理解神经如何通过调控肿瘤微环境中的细胞行为（如神经生长、癌细胞的转移和免疫逃逸）提供了关键的科学依据。他的工作为神经调控成为癌症治疗的潜在靶点奠定了基础。

参考文献

Yaniv,D., Mattson, B., Talbot, S., Gleber-Netto, F. O., & Amit, M. (2024).Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy.Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/s41573-024-01017-z. Advance onlinepublication.