口服选择性雌激素受体降解剂在既往接受过治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌中的探索

本文将介绍一项关于新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant的研究，探讨其在既往接受过治疗的晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中ER+/HER2-乳腺癌占比较大。以内分泌治疗为主，如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和他莫昔芬等，但患者最终可能因获得性耐药而导致疾病进展。近年来，口服SERD类药物因其能够降解ER而受到关注，成为研究的热点。Giredestrant作为一种新型口服SERD，已在早期研究中显示出对ER+乳腺癌的潜在疗效。但其在晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性尚需大规模临床研究来验证。

Journal of Clinical Oncology曾发表题为“Giredestrant for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative, Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized, Phase Ⅱ acelERA Breast Cancer Study”一文，旨在比较Giredestrant与医生选择的内分泌单药治疗（PCET）在ER+、HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。

01▼研究设计

本研究是一项随机、开放标签、Ⅱ期临床研究（acelERA Breast Cancer Study），研究纳入了18岁及以上的绝经前、围绝经期或绝经后女性，以及男性患者，这些患者均在接受1-2线系统治疗（包括≤1个靶向治疗和≤1个化疗方案，允许之前使用过Fulvestrant）后疾病进展。患者按照1:1的比例随机分配至Giredestrant组（每日口服30 mg）或PCET组，治疗直至疾病进展或不可接受的毒性（图1）。研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（INV-PFS），次要终点包括总生存期、客观反应率等。

图1 研究流程

02▼研究结果

截至2022年2月18日，共有303名患者入组，其中Giredestrant组151人，PCET组152人。中位随访时间为7.9个月。

无进展生存期（INV-PFS）

研究结果显示，INV-PFS风险比（HR）为0.81（95%CI: 0.60～1.10；P=0.1757），Giredestrant组的中位INV-PFS为5.6个月，PCET组为5.4个月，差异未达到统计学显著性（图2A）。

图2 （A）全分析集（FAS，主要终点）和（B）携带ESR1突变的肿瘤患者中的INV-PFS、临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR）；（C）FAS亚组中的INV-PFS。

ESR1突变状态对疗效的影响

在ctDNA可评估的患者中（n=232），携带ESR1突变的患者（n=90）使用Giredestrant的HR为0.60，未检测到ESR1突变的患者（n=142）的HR为0.88。（图2B）该结果提示，Giredestrant在ESR1突变的患者中可能更为有效，这与既往研究中其他口服SERD类药物的发现相一致。

客观缓解率（ORR）和疾病控制情况

在次要终点分析中，Giredestrant组的ORR为12.6%，而PCET组为7.2%，差异未达到统计学显著性。Giredestrant组的CBR为31.8%，高于PCET组的21.1%（图3）。

图3 次要终点

总生存期（OS）和肿瘤缓解持续时间（DoR）

在数据截止时，总生存期（OS）数据尚未成熟，大多数死亡是由于疾病进展。同时，疾病持续时间（DoR）的数据也显示出Giredestrant组相较于PCET组有更长的持续时间，结果同样未达到统计学显著性。

安全性分析

在安全性方面，Giredestrant的耐受性良好，其安全性与PCET相当。3-4级不良事件（AEs）、严重不良事件和因不良事件导致的治疗中断在两组之间平衡。Giredestrant组中最常见的不良事件包括AST增加、关节痛、ALT增加、贫血和恶心。

患者报告的疗效（PROs）

在患者报告的疗效（PROs）方面，Giredestrant组在疼痛出现和干扰、疼痛严重程度、身体功能和整体健康状况/生活质量方面的恶化时间均长于PCET组，尽管这些差异未达到统计学显著性。

03▼总结讨论

尽管Giredestrant未能在主要终点INV-PFS上显示出统计学显著性的优势，但其在ESR1突变患者中的潜在疗效、以及在ORR和CBR上的数值优势，为未来在这一患者群体中进一步研究Giredestrant提供了依据。此外，Giredestrant的安全性与现有的内分泌治疗相当，这对于晚期乳腺癌患者来说是一个重要的考虑因素。这些结果不仅为Giredestrant的进一步研究提供了动力，也为ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗提供了新的视角，尤其是在针对ESR1突变患者的治疗策略中。