Nature | KAT6赖氨酸乙酰转移酶用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的抗肿瘤活性探索

一项关于新型赖氨酸乙酰转移酶KAT6抑制剂PF-07248144用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的研究中展示了良好的安全性和耐受性，尤其是在与氟维司群联合治疗时，显示出有希望的抗肿瘤活性。

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中ER+/HER2-乳腺癌占有很大比例，晚期患者仍然面临着治疗选择有限和疾病进展的挑战。KAT6A和KAT6B作为调控基因转录的关键酶，其异常激活与多种癌症的发生发展有关。前期研究发现，KAT6抑制剂在体外和动物模型中显示出了抗肿瘤活性，但临床上尚缺乏针对KAT6的抑制剂研究。

Nature Medicine 曾发表题为“Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+/HER2- metastatic breast cancer: a phase 1 trial”一文，旨在评估PF-07248144（一种新的KAT6抑制剂）在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性、药代动力学和疗效。

01▼研究设计

本研究是一项开放标签、多中心、Ⅰ期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估PF-07248144单药治疗以及与氟维司群联合治疗在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性和临床活性。研究共分为两个部分：剂量递增阶段（Part 1A和1B）和剂量扩展阶段（Part 2A和2B）。在剂量递增阶段，患者接受不同剂量的PF-07248144单药治疗或与氟维司群联合治疗。在剂量扩展阶段，患者接受推荐的剂量扩展（RDE）5mg q.d.的PF-07248144单药治疗或与氟维司群联合治疗。研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学特征和抗肿瘤活性，如客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

图1 研究流程

02▼研究结果

研究结果显示，PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中表现出良好的耐受性和可控的安全性。在剂量递增阶段，未达到最大耐受剂量（MTD），推荐的剂量扩展为5mg q.d.。在剂量扩展阶段，PF-07248144单药治疗组的ORR为11.4%，中位PFS为3.3个月；而与氟维司群联合治疗组的ORR显著提高至30.2%，中位PFS达到10.7个月。此外，无论患者是否接受过氟维司群治疗，均观察到一致的抗肿瘤效果。PF-07248144联合氟维司群治疗能够显著降低循环肿瘤DNA（ctDNA）和ESR1突变负荷。

安全性和耐受性

在剂量递增阶段，PF-07248144单药治疗和与氟维司群联合治疗的剂量限制毒性（DLTs）主要包括中性粒细胞减少症和贫血，但这些不良反应均在可控范围内。在所有剂量组中，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为味觉障碍、中性粒细胞减少症和贫血，这些TRAEs通常为轻至中度，并且可通过剂量调整和支持性治疗进行管理。这些结果表明，PF-07248144在研究中使用的剂量下是安全的，且与氟维司群联合使用时，安全性数据与单药治疗相似（图1）。

药代动力学（PK）和药效学（PD）

药代动力学分析显示，PF-07248144的稳态暴露量在单药治疗和联合治疗中相似，且在所有评估剂量下，PF-07248144的稳态AUC24和Cmax均呈剂量成比例增加。药效学评估表明，PF-07248144能够显著降低外周血单核细胞（PBMCs）中的H3K23Ac水平，表明了其对KAT6A和KAT6B的有效抑制作用。此外，肿瘤组织中的H3K23Ac水平也著降低。

抗肿瘤活性

在单药治疗组中，PF-07248144显示出一定的抗肿瘤活性，但在与氟维司群联合治疗组中，抗肿瘤效果更为显著。联合治疗组的ORR为30.2%，PFS为10.7个月。此外，研究还观察到，无论患者是否接受过氟维司群治疗，联合治疗组均显示出一致的抗肿瘤效果（图2、3）。这表明PF-07248144与氟维司群的联合治疗可能克服了患者对内分泌治疗的耐药性。

图 2 肿瘤大小相对于基线变化的瀑布图

第2A部分患者的瀑布图（PF-07248144 5 mg q.d.）。

第1B部分和第2B部分患者的瀑布图（PF-07248144 5 mg q.d. + 氟维司群 500 mg）。最大的减少或最小的增加代表了对治疗的最佳反应。uPR，未确认的部分反应（在表3中被视为稳定疾病，SD）。* 表示正在进行。

图 3 根据研究者评估结果的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲线图。

第1B部分和第2B部分的患者（PF-07248144 5 mg q.d. + 氟维司群 500 mg）。

按之前的治疗方案分为2线（2L）和3线以上（3L+）的亚组分析：第1B部分和第2B部分的患者（PF-07248144 5 mg q.d. + 氟维司群 500 mg）。

按ESR1突变状态分为突变型（MT）和野生型（WT）的亚组分析：第1B部分和第2B部分的患者（PF-07248144 5 mg q.d. + 氟维司群 500 mg）。

按PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态分为突变型（MT）和野生型（WT）的亚组分析：第1B部分和第2B部分的患者（PF-07248144 5 mg q.d. + 氟维司群 500 mg）

生物标志物分析

通过对ctDNA和ESR1突变的分析，研究进一步证实了PF-07248144与氟维司群联合治疗的疗效。治疗后，大多数患者的ctDNA水平显著下降，ESR1突变的负担也显著降低。结果表明，PF-07248144不仅能够抑制肿瘤生长，还可能逆转患者对既往治疗的耐药性。

03▼总结讨论

本研究表明，PF-07248144作为一种新的KAT6抑制剂，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有良好的安全性和耐受性，并显示出有希望的抗肿瘤活性，尤其是在与氟维司群联合治疗时。这一发现为KAT6作为药物靶点提供了临床概念验证。未来的研究需要进一步探索PF-07248144与其他治疗手段的联合应用，以及在更广泛的患者群体中的疗效和安全性。