5天肿瘤几乎完全消失？CAR-T疗法本月多次登上NEJM顶刊！

CAR-T细胞疗法为血液肿瘤治疗带来了革命性突破，然而，由于实体瘤具有肿瘤异质性强、靶抗原选择有限、T细胞浸润率低、免疫抑制肿瘤微环境（TME）等特点，在实体瘤治疗领域进展缓慢。

脑肿瘤是最常见的实体瘤，由于血脑屏障的半透性特性而呈现出更多的困难点。今年3月，《Nature Medicine》、《NEJM》全球知名杂志公布了CAR-T细胞疗法治疗脑肿瘤的最新研究数据。

CAR-T细胞治疗脑肿瘤有3大策略

CAR-T细‍‍胞是一种基因改造的T细胞，可以识别癌细胞表面的抗原，而不依赖人类主要组织相容性复合体（MHC）分子，与天然T细胞相比，能区分更广泛的靶标。当CAR-T细胞与靶向抗原结合时，它们被激活并充当攻击肿瘤的“活性药物”。

血脑屏障是保护大脑免受有害毒素和化学物质侵害的主要成分，是一种独特的物理屏障，但给CAR-T的递送带来了挑战。因此，许多研究人员将重点放在局部和直接CAR-T细胞递送治疗脑肿瘤上。

目前，CAR-T细胞在脑肿瘤的临床应用上包括静脉注射、肿瘤内注射和脑室内注射。

CAR-T细胞治疗脑肿瘤的机制（A)静脉注射  (B)局部脑室内递送  (C) 肿瘤内注射

策略一：静脉注射

目前，静脉注射CAR-T细胞是临床试验中最常见的递送途径。静脉注射CAR-T细胞治疗实体瘤具有挑战性，因为这些细胞很难在TME内定位、浸润和扩张。

策略二：肿瘤内注射

CAR-T细胞也可以直接注射到肿瘤腔内，不需要CAR-T细胞穿过血脑屏障迁移。

策略三：局部脑室内递送

局部脑室内（ICV）递送包括将CAR-T细胞通过脑室系统注射到脑脊液中。在先前的脑肿瘤CAR-T治疗中，ICV首次用于复发性胶质母细胞瘤患者，并导致所有中枢神经系统肿瘤消退。

直接向脑肿瘤局部注射CAR-T细胞，50%患者病情稳定至少2个月

3月7日，美国的一个研究团队在《Nature Medicine》发表了一篇关于CAR-T治疗脑肿瘤的文章，该研究将CAR-T细胞直接注入脑肿瘤和脑脊液中。

《Nature Medicine》截图

这项开创性的局部递送CAR-T细胞疗法的1期临床试验，在脑肿瘤治疗领域显示出了良好的临床效果，同时是迄今为止报道的最大规模的实体瘤CAR-T细胞治疗临床试验。

该研究评估了靶向肿瘤相关抗原白细胞介素-13受体α2（IL13Rα2，在大多数胶质母细胞瘤中过度表达的肿瘤相关抗原）的CAR-T细胞，在65名复发性高级别胶质瘤患者中的安全性和有效性，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 （rGBM）。

研究设计与治疗方案

研究者设计了三种局部T细胞给药途径，即直接注射到肿瘤部位（肿瘤内，ICT）、注入脑脊液（脑室内，ICV），或同时注射到这两个区域（双重ICT/ICV），还设计了两种制造平台，最终形成了第5组，该组利用了双重ICT/ICV给药和优化的制造工艺。

局部递送的IL-13Rα2-CAR-T细胞的临床活性

65名患者至少接受了一次CAR-T细胞输注，58名患者接受了至少3次CAR-T细胞输注，且疗效可评估。在这58名患者中，29名（50%）患者在CAR-T细胞治疗后病情稳定至少两个月。其中，2例部分缓解，2例完全缓解。

在生存期方面，所有患者的中位总生存期（OS）为7.7个月，第 5组实现了10.2个月的最佳OS，第 1-4 组OS仅为6.1个月。

试验中，患者耐受良好，所有组中没有剂量限制毒性。另外，可能与治疗相关的3+级毒性为1例3级脑病、1例3级共济失调。

3名患者复发后用CAR-T细胞治疗，1-5天内肿瘤缩小，短期疗效显著！

3月13日，国际顶尖医学期刊《NEJM》上刊登了一篇研究论文，3名患者应用CAR-T细胞疗法联合疗法后，1-5天内肿瘤快速缩小，其中1名患者的肿瘤“几乎完全”消失。

《NEJM》截图

研究团队之前开发了靶向表皮生长因子受体变异型III（EGFRv3）的CAR-T细胞疗法，EGFRv3是一种胶质母细胞瘤的肿瘤特异性抗原（该突变在正常脑细胞中不表达，在80%以上的胶质母细胞瘤患者中表达），但该疗法在单独使用时效果有限。

因此，研究团队采用一种创新策略，将CAR-T细胞疗法和双特异性抗体两种癌症治疗策略结合起来，让靶向EGFRv3的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞结合抗体分子（TEAM），即CAR-TEAM疗法，并首次在复发性胶质母细胞瘤患者中进行脑室内递送。

这是一项非随机、开放标签、单中心的1期临床试验，2023年3月到2023年7月，3名复发性胶质母细胞瘤患者入组，研究团队收集了患者的T细胞，并转化为新型CAR-TEAM细胞，然后将其注射到患者大脑中，主要为单次输注10×10^6CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。

这3名患者此前均接受了标准的放疗和替莫唑胺化疗，并在疾病复发后入组接受这项临床试验，其中患者2的数据最为亮眼。

患者2的MRI扫描结果

患者1：74岁男性，在单次输入CAR-TEAM细胞治疗后，肿瘤迅速消退，但只是暂时的。血液和脑脊液中EGFRvIII和EGFR拷贝数下降，最终变得不可检测。

患者2：72岁男性，治疗后第2天，核磁共振（MRI）扫描结果显示肿瘤缩小了18.5%，到第69天时，患者的肿瘤比治疗开始时缩小了60.7%。

患者2的脑脊液液体活检结果

同时，在接受单次输注CARv3-TEAM-E后的情况下，病情缓解已超过5个月，这一期间并没有接受糖皮质激素或抗血管生成治疗。

患者3在治疗5天后MRI显示：肿瘤几乎完全消退

患者3：57岁女性，她在单次输入CAR-TEAM细胞治疗5天后，肿瘤近乎完全消退。

作为一项1期试验，该疗法呈现出良好的安全性，3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。但是，患者1和患者3都在治疗后的几个月内复发了，且3名患者最终都出现了疾病进展，研究者考虑与输注后几周内CAR-TEAM细胞的有限持久性有关。

小结

上述两个最新研究，显示了CAR-细胞疗法在治疗脑肿瘤方面的潜力，虽然仍存在诸多挑战，但新的策略和解决方案正在不断被提出。

在实体瘤患者中，为改善CAR-T的浸润和转运难题，研究者提出了局部注射给药的方式，比如脑部、乳腺、胸膜、肝脏等，还具有降低脱靶效应带来的风险，减少毒副反应等优点。我们期待更多的结果出炉，加速CAR-T疗法各类实体瘤治疗领域的研发进程，让更多患者有药可用。