Lancet子刊丨BFR14研究：伊马替尼“治疗假期”与生存预后的相关性研究

在胃肠间质瘤（GIST）的治疗中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼的应用显著改善了患者的预后。然而，关于TKI治疗中断对疾病耐药性和生存影响的长期影响尚不明确。本研究通过对BFR14试验的长期随访，深入探讨了伊马替尼中断与持续治疗对晚期GIST患者的影响，为临床治疗决策提供了重要参考。

胃肠间质瘤（GIST）是一种发生在胃肠道的罕见肿瘤，其治疗在过去二十年中经历了重大变革。伊马替尼是晚期胃肠道间质瘤（GIST）的一线治疗药物，对携带特定敏感突变的患者疗效显著。伊马替尼作为一线治疗药物，通过靶向肿瘤细胞上的KIT或PDGFRA突变，显著延长了患者的生存期。

2024年8月，The Lancet. Oncology发表了题为“Discontinuation versus Continuation of Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (BFR14): Exploratory Long-term Follow-up of An Open-label, Multicentre, Randomised, Phase 3 Trial”的研究，进一步探讨了治疗中断对无进展生存期（PFS）、耐药时间和总生存率（OS）的长期影响，旨在为临床治疗决策提供更科学的依据。

目前推荐晚期GIST患者持续使用伊马替尼，直至疾病进展或出现不耐受。BFR14试验探索晚期GIST患者进行了1年、3年和5年的治疗后，比较了伊马替尼中断与持续治疗的影响。结果显示，中断治疗的患者疾病进展较快，但重新使用伊马替尼时仍有响应。初步报告指出，治疗中断并未显著影响耐药性和OS，但部分患者的响应程度下降。

BFR14研究支持在特定情况下考虑治疗假期（treatment holiday）。在慢性髓性白血病等对伊马替尼敏感的肿瘤中，治疗中断也被证明是安全的。

该研究是一项开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床试验（图1），研究共纳入17家法国癌症中心或医院的患者，年龄在18岁以上，ECOG表现状态为0-3，未接受过伊马替尼治疗，且无其他恶性肿瘤史。患者接受每日口服伊马替尼400 mg治疗，治疗1年、3年和5年后，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECI：ST 1.0），将完全或部分缓解或疾病稳定的患者随机分配到中断组（治疗中断直至疾病进展）或持续组（治疗持续直至疾病进展或不耐受）。研究主要终点为PFS，次要终点包括伊马替尼耐药时间和OS，所有随机分配的患者均进行了意向性治疗分析。

图1 研究设计

01▼研究结果

在1年、3年和5年的伊马替尼治疗后，分别有32、25和14名患者被随机分配到中断组，而持续组分别有26、25和13名患者。中位随访时间分别为235.2个月、200.9个月和164.5个月。结果显示，中断组与持续组相比，1年治疗后的中位PFS显著缩短（6.1个月 vs 27.8个月），3年治疗后（7.0个月 vs 67.0个月）和5年治疗后（12.0个月 vs 未达到）的结果也一致。此外，3年和5年治疗后中断组的中位伊马替尼耐药时间也显著短于持续组。在OS方面，3年治疗后中断组的中位OS显著短于持续组（104.0个月 vs 134.0个月），而1年和5年治疗后的OS则无显著差异。

PFS显著缩短（图2）

伊马替尼治疗1年后，中断治疗组的中位PFS为6.1个月（95% CI：2.5～10.1），而继续治疗组为27.8个月（95% CI：19.5～37.9；风险比[HR] 0.36 [95% CI：0.20～0.64]，log-rank P=0.000 3，图2）。

图2 治疗1年后的PFS

3年治疗后，中断治疗组的中位PFS为7.0个月（95% CI：3.5～11.7），继续治疗组为67.0个月（95% CI：48.8～85.6；HR 0.15 [95% CI：0.07～0.32]，log-rank P<0.000 1，图3）。

图3 治疗3年后的PFS

5年治疗后，中断治疗组的中位PFS为12.0个月（95% CI：9.0～16.6），而继续治疗组未达到（NR；NR–NR；HR 0.13 [95% CI：0.03～0.58]，log-rank P=0.001 6，图4）。

这些数据表明，对于晚期GIST患者，中断伊马替尼治疗会导致疾病快速进展，尤其是在长期治疗后。

图4 治疗5年后的PFS

  伊马替尼耐药时间差异显著（图3）

1年治疗后，中断治疗组与继续治疗组的伊马替尼耐药时间无显著差异（28.7个月 vs 90.6个月；HR 0.93 [95% CI：0.51～1.71]，log-rank P=0.82，图5）。

图5 治疗1年后的耐药情况

3年治疗后，中断治疗组的耐药时间显著缩短（66.2个月 vs 127.3个月；HR 0.35 [95% CI：0.17～0.72]，log-rank P=0.002 8，图6）。

图6 治疗3年后的耐药情况

5年治疗后，中断治疗组的耐药时间同样显著缩短（58.6个月 vs NR；HR 0.24 [95% CI：0.05～1.12]，log-rank P=0.049，图7）。

图7 治疗5年后的耐药情况

结果提示，在长期治疗的患者中，中断治疗可能加速耐药性的发展。

  OS受到影响（图8）

1年治疗后，中断治疗组与继续治疗组的OS无显著差异（56.0个月 vs 105.0个月；HR 0.84 [95% CI：0.46～1.54]，log-rank P=0.57）。

3年治疗后，中断治疗组的OS显著缩短（104.0个月 vs 134.0个月；HR 0.40 [95% CI：0.20～0.82]，log-rank P=0.009 6）。

5年治疗后，两组的OS无显著差异（NR vs 110.4个月；HR 1.28 [95% CI：0.41～3.99]，log-rank P=0.67）。

图8 OS

这些结果表明，尽管短期内中断治疗对生存影响不大，但长期来看，特别是在3年治疗后，中断治疗可能会缩短患者的OS。

后续治疗的PFS

在后续治疗中，中断治疗组与继续治疗组在二线和三线治疗中的PFS相似。然而，在四线治疗中，之前属于继续治疗组的患者显示出更长的PFS（表4），尽管患者数量较少。

表1 后续方案的PFS

02▼总结讨论

研究的长期随访结果表明，对于晚期GIST患者，伊马替尼治疗的中断与疾病快速进展、耐药性加快和OS缩短有关。特别是在3年和5年治疗后中断治疗的患者中，影响更为明显。因此，对于无疾病进展的GIST患者，不推荐中断伊马替尼治疗。研究结果对于GIST的临床治疗具有重要指导意义，强调了TKI持续治疗的重要性，并提示未来研究应进一步探索治疗中断对其他肿瘤类型的影响。