【BCJ】CAR-T相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床表现、结局和治疗

诊断carHLH需基于实验室和临床标准，本文的标准改编自HLH诊断标准，以及先前报道的CAR-T细胞治疗后的HLH系列。该标准由梅奥诊所的细胞治疗组审查并批准，包括铁蛋白峰值水平>10000 ng/L和以下标准中至少2个：[1]肝功能受损，包括胆红素>3x正常值上限(ULN)或基线，或转氨酶>5xULN或基线；[2]肾功能受损，包括少尿或肌酐>3xULN或基线；[3]≥3级肺水肿或缺氧；[4]存在器官形态和/或CD68免疫组化的噬血细胞症，[5]新的或不明原因的≥3级血细胞减少症；[6]新发≥3级酸血症，需要干预且无法归因于其他诱因。

436例CAR-T细胞治疗受者中，有 13例（3%）符合carHLH标准。CAR-T输注时患者的中位年龄为61岁(39-89岁)。基础疾病包括MYC和BCL2重排高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)(n=4)、HGBL-非特指型[NOS]( n=1)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(n=4)、套细胞淋巴瘤(n=1)、慢性淋巴细胞白血病（CLL）(n=1)和多发性骨髓瘤（MM）(n=2)。

NHL患者(不包括CLL)中，90%(9/10)为晚期，LD时LDH升高，70%(7/10)为高危IPI(表2)。10例NHL患者中有8例需要桥接治疗，其中75%(6/8)需要化疗。在NHL队列中，CAR-T产品包括axicabtagene ciloleucel (n=5)、lisocabtagene maraleucel(n=4)和brexucabtagene autotolucel(n=1)。两例MM患者在LD时均为IgG κ型、细胞遗传学高危、骨髓受累>90%。一例MM患者接受ideecabtagene vicoleucel(既往治疗6线)，另一例患者在临床试验中接受抗BCMA CAR-T治疗。

所有患者均出现CRS，其中39%(5/13)的CRS为≥3级。 CAR-T治疗至CRS发作的中位时间为2天(0-7天)，晚于既往报道。10例(77%)患者出现ICANS，其中9例≥3级。 CAR-T后产生ICANS的中位时间为7天(4-10天)，晚于既往报道。从CAR-T到carHLH发作的中位时间为8天(4-32天)。 7例(54%)患者carHLH痊愈，至痊愈的中位时间为8天(5-62天)。 13例患者中有8例(53%)的carHLH与CRS呈连续发生，而另外5例患者在CRS消退还有发生。

92%(12/13)的carHLH患者使用托珠单抗，中位给药3次(1-4)。所有患者接受类固醇治疗，中位持续时间为14天(5-56天)。 92%(12/13)的患者使用Anakinra，中位持续时间为7天(3-74天)。2例接受化疗，依托泊苷和环磷酰胺各1例；carHLH均未痊愈。 7例患者使用司妥昔单抗，其中3例carHLH痊愈。2例患者使用抗胸腺细胞球蛋白和JAK2抑制剂芦可替尼。2例患者使用IL-2受体阻断抗体Basiliximab，其中1例HLH消退。 54%(7/13) 的患者因新发酸血症和/或细胞因子清除而开始连续性静脉-静脉血液透析 (CVVH)，中位持续时间为4天(1-6)。一例患者开始使用体外细胞因子吸附剂。 7例需要CVVH的患者中有3例carHLH消退。5例患者(38%)需要血管加压素支持，中位使用时间为4天(2-5天)。8例(62%)患者在发生carHLH后出现感染性并发症，但在carHLH发病前无一例发生。7例患者中只有2例感染恢复，并在最后一次随访时存活(表2)。10例carHLH患者(77%)在数据截止时死亡，死亡原因包括carHLH(n=5)、进行性淋巴瘤(n=1)、神经毒性相关吸入性事件(n=1)、肠穿孔导致脓毒性休克(n=1)、COVID感染(n=1)和未知原因(n=1)。对于因carHLH死亡的患者，从CAR-T到死亡的中位时间为27天(11-49)。9/13例患者在第30天时缓解，包括完全缓解(CR) 7例(54%)和部分缓解2例(15%)；其余患者均于第30天评估前死亡。

carHLH的诊断仍极具挑战性，原因在于症状和实验室异常与CRS重叠，或由于疾病本身和先前治疗而存在实验室异常。由于缺乏数据，最近制定的IEC-HS指南是基于专家意见的，而该研究中的诊断标准确实与其重叠。除托珠单抗和类固醇外，CRS和carHLH的管理尚未得到很好的概述。Anakinra是最常见的干预措施。化疗是原发性HLH的主要治疗方法，但在carHLH报告中并不常用；两例接受依托泊苷和环磷酰胺治疗的患者无carHLH痊愈，且随后都出现感染。患者还使用了司妥昔单抗和芦可替尼，前者用于托珠单抗治疗后IL-6仍持续升高的患者，7例中3例carHLH痊愈。体外血液净化疗法最近在严重CRS和carHLH中引起兴趣。此外，持续的肾脏替代治疗可以帮助纠正严重CRS和carHLH期间遇到的电解质、酸碱和液体紊乱，促进肾脏恢复并预防危及生命的并发症。早期使用CVVH有助于减轻carHLH相关的表现和并发症，并缩短免疫抑制的持续时间。本文中感染并发症的显著增加可能与医源性免疫抑制有关；虽然感染本身可能是继发性HLH的驱动因素，特别是病毒感染（如EBV或CMV），但患者在carHLH发病前都未诊断出感染。

总之，carHLH是一种罕见（3%）但危及生命的CAR-T并发症。该研究是接受抗CD19或BCMA CAR-T治疗的NHL、MM和CLL患者中最广泛的真实世界carHLH系列（之前两篇报道都是针对B-ALL中CD22和CD19 CAR-T的儿科人群）。早期识别和及时干预对于解决carHLH和预防致命后果至关重要。需要更大规模的研究来制定循证指南。为实现最佳管理，需要具有管理此类危重病人专业知识的多学科团队合作。