Mol Cancer | 非霍奇金淋巴瘤治疗突破——新型CART19疗法

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语： 本文介绍了一种针对非霍奇金淋巴瘤患者的新型抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法。研究中对此疗法进行了安全性和有效性的评估，有望突破现有治疗局限，为患者带来更有效的治疗选择。

在血液肿瘤领域，非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL）的治疗一直是医学研究的重点。尽管已有的抗CD19嵌合抗原受体T细胞（anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapies，CAR-T19）疗法在治疗B细胞恶性肿瘤中取得了显著成效，但仍有许多患者最终会因CD19阴性逃逸、CAR-T细胞功能障碍等因素导致复发。目前所有被批准CART19产品均采用FMC63单链可变片段(scFv)，这一片段特异性地识别CD19蛋白的膜远端区域。然而，由于其结合与解离的速率相对较慢，导致在临床应用中的长期疗效受到限制。

2023年12月， Molecular Cancer 发表了一篇题为“Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study”的文章，旨在探索一种新型CART19的治疗方法。

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研究方法

本研究是一项多中心、首次人体Ⅰ期临床试验，旨在评估一种新型抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CART19）产品AT101的安全性和有效性。研究对象为复发或难治性（r/r）NHL患者。研究采用3+3剂量递增设计，分为三个剂量组：DL-1（0.2×10 ⁶ cells/kg），DL-2（1.0×10 ⁶ cells/kg），DL-3（5.0×10 ⁶ cells/kg）。纳入标准包括病理确诊的B细胞NHL、至少一线标准治疗失败、ECOG表现状态0-1，且血液学、肾脏、肝脏、肺、心脏和骨髓功能良好。排除标准为既往接受过CAR-T细胞治疗或CD3/CD20双特异性抗体治疗的患者。CAR-T细胞输注前，患者分别在治疗前第4天、第3天和第2天，接受了淋巴细胞耗竭治疗（Lymphodepletion, LD），即静脉注射氟达拉滨（25 mg/m ² ）和环磷酰胺（250 mg/m ² ）。

研究主要评价指标为CAR-T细胞制造的安全性和可行性，次要终点包括总体缓解率（Overall Response Rate, ORR）、完全缓解率（Complete Response, CR）的疗效指标及CAR-T细胞持久性、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症的发生率及持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性评估包括细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和免疫细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurologic Syndrome, ICANS）的发生率和严重程度。

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研究结果

临床前研究结果

在临床前研究中，新型h1218-CART19展现出了显著的抗肿瘤活性。研究发现，h1218-CART19能够有效识别并清除表达CD19点突变（L174V和R163L）或共表达FMC63-CAR19的淋巴瘤细胞。这些细胞在FMC63-CART19治疗后复发的患者中发现，表明h1218-CART19可能克服了现有CART19疗法的局限性。此外，h1218-CART19在体外和体内实验中均显示出比FMC63-CART19更强的B细胞恶性肿瘤杀伤能力。研究机制发现，h1218-CART19凭借其更快的结合与解离速率，降低了其活化诱导的细胞死亡（Activation-Induced Cell Death, AICD），增强了细胞的扩增潜力。

Ⅰ期临床试验结果

在Ⅰ期临床试验中，12名接受治疗的患者,包括7名DLBCL、3名FL、1名MCL和1名MZL，这些患者接受AT101（即临床级别的h1218-CART19）治疗展现出了积极的安全性，即仅8.3%的患者出现3级CRS，8.3%的患者出现4级ICANS。在整体队列中，ORR达到了91.7%，CR为75.0%。特别是在DL-2和DL-3剂量组中（见图1），完全缓解率提高到了100%。此外，AT101的扩增与临床反应和B细胞再生障碍相关。

图1 h1218-CART19 Ⅰ期临床试验患者的特征和对AT101的反应

疗效评估

研究显示，第1个月时，ORR为83.3%，CR为66.7%。第3个月时，11名存活的患者中，8名患者达到目标CR。特别是在接受较高剂量AT101（DL-2和DL-3）的患者中，CR达到了100%，表明剂量水平与疗效之间存在正相关关系。

安全性和耐受性

研究中未观察到输注相关的急性不良事件。中性粒细胞减少症是最常见的严重不良事件，可能与淋巴细胞减少化疗有关。所有患者在淋巴细胞减少和AT101输注后均经历了B细胞再生障碍。此外，33.3%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中1例为3级。25%的患者出现了ICANS，其中1例为4级，这也是研究中唯一的剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）。

图2 h1219-CART19 Ⅰ期临床试验中的CAR-T细胞扩增、血细胞计数和血清细胞因子水平。

长期随访结果

在长期随访中，中位随访时间为9.3个月，PFS为75.0%，OS为82.5%。未达到中位PFS和OS。特别是在CR患者中，中位PFS和OS均未达到，显示出良好的长期疗效和生存率。

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总结讨论

研究结果显示，h1218-CART19不仅在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性，而且在首次人体临床试验中也表现出了良好的安全性和有效性。特别是在DL-2和DL-3剂量组中，完全缓解率达到了100%，这为复发或难治性B细胞NHL患者提供了新的治疗选择。此外，AT101的扩增和持久性在患者体内表现出色，这可能有助于提高长期疗效和减少复发风险。这项研究为CART19疗法的发展提供了新的视角，并为未来的临床应用奠定了基础。研究结果还提示，通过优化CAR-T细胞与靶抗原的相互作用，可以提高CAR-T细胞在体内的生存和杀伤能力，从而增强其抗肿瘤功能。这一发现对于未来CART细胞疗法的设计和优化具有重要的指导意义。

参考文献

ZHANG Y, PATEL RP, KIM KH, et al. Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study[J]. Mol Cancer. 2023, 22(1):200. doi: 10.1186/s12943-023-01886-9.