撰文： Even

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亮点：

1、 mSWI/SNF 复合体及其 ATP 酶亚基在 SCLC-P 中具有表观遗传依赖性；

2、 POU2F3 复合体需要 mSWI/SNF 复合体来调节染色质的接近性；

3、 在 MM 中， POU2AF1 和 IRF4 作为表观遗传复合体需要 mSWI/SNF；

4、 口服 mSWI/SNF ATP 酶降解剂对 SCLC-P 和 MM 具有有效的抗肿瘤作用。

近日 ，密歇根大学 Arul M. Chinnaiyan 课题组在 CancerCell 上发表题为 : Targeting the mSWI/SNF complex in POU2F-POU2AFtranscription factor-driven malignancies 的研究性论文。作者确定了 SCLC 的 POU2F3 分子亚型 (SCLC-P) 对哺乳动物染色质重塑复合体 (mSWI/SNF) 活性的特异性依赖。

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性的、快速发展的肺癌亚型，具有高生长速度和早期转移倾向，通常在诊断时导致更晚期的疾病阶段。 POU2F3-POU2AF2/3 转录因子复合物是簇状细胞谱系和簇状细胞样小细胞肺癌 (SCLC) 的主要调控因子，阻断 POU2F3-POU2AF2/3 功能的策略可能会带来临床益处。

用 mSWI/SNF ATP 酶的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂处理 SCLC-P 细胞，可将 POU2F3 及其共激活因子从染色质中驱逐出去，并减弱下游信号。依赖于 POU2F1/2 辅因子 POU2AF1 的 B 细胞恶性肿瘤（ MM ）也对 mSWI/SNF ATP 酶降解剂敏感。一种口服生物可利用的 mSWI/SNF ATP 酶降解剂在临床前 SCLC-P 和 MM 模型中显著抑制肿瘤生长。

这项研究表明， POU2F-POU2AF 驱动的恶性肿瘤对 mSWI/SNF 复合物具有内在的依赖性，这代表了一种潜在的治疗策略。

1 、 SCLC-P 细胞对 mSWI/SNF 复合物的依赖性

图 1. SCLC-P 细胞对 mSWI/SNF 复合物的依赖性

作者首先探究 mSWI/SNF 复合物是否有功能？通过对 SCLC 不同分子亚型细胞株进行功能基因组学 CRISPR-Cas9 筛选实验，发现 SCLC-P 亚型细胞株显示了对 mSWI/SNF 复合物各组分的强依赖性。进一步研究发现， mSWI/SNF 复合物的 ATPase 亚基和 BRD9 是可靠的靶点。 PROTAC 降解剂 (AU-15330) 能够在各 SCLC 亚型细胞株中诱导 mSWI/SNF 复合物 ATPase 和 PBRM1 的降解。这些结果表明， mSWI/SNF 复合物及其 ATPase 催化亚基在 SCLC-P 亚型中扮演了重要的表观遗传学依赖角色，是该亚型的潜在治疗靶点。

2 、 mSWI/SNF 复合物失活在 SCLC-P 细胞中的作用机制

图 2. mSWI/SNF 复合物失活在 SCLC-P 细胞中的作用机制

那么， mSWI/SNF ATPase PROTAC 降解物在 SCLC-P 细胞中选择性生长抑制作用的机制是什么呢？ AU-15330 处理 4 小时后， SCLC-P 和 SCLC-A 细胞的调控区域染色质可及性和全基因组丧失。在多个 SCLC-P 细胞系中， POU2F3 、 POU2AF2/3 及其下游靶点 ( 如 PTGS1) 显著下调。多组学分析表明， POU2F3 复合体需要 mSWI/SNF 复合体来调节其 DNA 结合区域的染色质可及性，从而在 SCLC-P 细胞中反激活 POU2F3 下游信号通路。

3 、 AU-24118 选择性抑制 SCLC-P 异种移植肿瘤生长

图 3. AU-24118选择性抑制 SCLC-P异种移植肿瘤生长

作者开发了一种口服生物利用的 SMARCA2/4 PROTAC 降解剂，命名为 AU-24118 。 AU-24118 治疗 SCLC-P 肿瘤表现出其直接靶点 (SMARCA2/4 和 PBRM1) 的显著降解，从而导致 POU2F3 、 POU2F3 共激活因子和下游靶点 GFI1B 的下调。在小鼠和人类的实验中， AU-24118 都取得了很好的效果。这些结果表明 AU-24118 是一种口服生物可利用的 mSWI/SNF ATP 酶降解剂，在 SCLC-P 分子亚型的临床前模型中具有强大的抗肿瘤功效，并且作为单一药物没有毒性迹象。

4 、在 MM 临床前模型中， SMARCA2/4PROTAC 降解剂减缓肿瘤生长并提高生存率

图 4.在多种临床前多发性骨髓瘤模型中， mSWI/SNF ATP酶降解剂可诱导有效的肿瘤抑制

mSWI/SNF ATP 酶在 MM 中的治疗潜力如何呢？在多发性骨髓瘤皮下移植瘤模型中， AU-24118 治疗组的肿瘤体积和重量明显减小，且副作用很小。在一个更贴近真实病情的骨髓瘤散布型模型中， AU-24118 可以持续减少肿瘤负荷，延长小鼠存活期，同时诱导肿瘤细胞凋亡，降解 SMARCA4 蛋白和下调 c-MYC 表达。总的来说，这项研究证明了靶向 mSWI/SNF 复合物的降解剂，特别是针对 POU2AF1/IRF4 依赖的多发性骨髓瘤，具有很好的临床转化前景。

在这项工作中，作者确定了 mSWI/SNF 染色质重塑复合体是 POU2F3 依赖性 SCLC 和 POU2AF1- 依赖性 MM 的易感因素，这些发现共同显示了靶向 mSWI/SNF 复合物在 POU2F-POU2AF 驱动的恶性肿瘤中的潜力，并提示 mSWI/SNF 降解物的开发应该作为这些类型癌症患者的靶向治疗策略。

作者介绍

Arul M. Chinnaiyan ，美国医学科学院院士、美国艺术与科学院院士，密西根大学医学院 S.P. Hicks 冠名病理学教授、病理学和泌尿学教授。 2007 年起，他担任密歇根大学转化病理学中心（ MCTP ）主任，该中心的目标是探索并研究人类疾病（尤其是癌症），全新的分子标志物以及治疗策略。 Chinnaiyan 教授拥有临床病理医师执照，还担任病理学信息部主任以及癌症生物信息学部主任。他还当选为美国临床调查学会和美国医师协会成员。

参考文献

He T, Xiao L, Qiao Y, etal. Targeting the mSWI/SNF complex in POU2F-POU2AF transcription factor-drivenmalignancies. Cancer Cell. Published online June 26, 2024.doi:10.1016/j.ccell.2024.06.006