Sci Transl Med丨陈汝福团队揭示胰腺癌微环境中神经浸润新机制
神经浸润是胰腺癌显著的的生物学特征之一，这一现象通常表现为肿瘤细胞侵入神经组织并沿神经扩散，导致疾病进展和预后不良 【1-2】 。胰腺癌肿瘤微环境具有高度纤维化特性，在神经浸润过程具有重要作用 【3-4】 。但胰腺癌肿瘤微环境与胰腺癌神经浸润的相互作用仍未得到全面探索。
近日，广东省人民医院 陈汝福 教授团队在 Science Translational Medicine 长文发表了题为 Extracellular vesicle–packaged PIAT from cancer-associated fibroblasts drives neural remodeling by mediating m5C modification in pancreatic cancer mouse models 的研究成果。 此项研究揭示了PDPN+ CAFs通过外泌体将非编码RNA PIAT片段递送至胰腺癌细胞，调控YBX1依赖的m5C修饰，从而促进胰腺癌神经浸润的关键分子机制。这一发现为早期诊断和靶向治疗胰腺癌神经浸润提供了新的潜在靶点，具有重要的临床应用价值 。
研究团队利用超声内镜和多重免疫荧光技术，鉴定了胰腺癌患者样本中不同程度的神经浸润。结果显示，在神经浸润显著的患者中，PDPN+ CAFs的富集程度更高。随后，利用背根神经节共培养模型和KPC转基因小鼠模型，研究者们证实PDPN+ CAFs能够促进胰腺癌细胞的神经趋化特性。
在机制研究中，通过高通量测序和蛋白芯片分析，研究者们发现PDPN+ CAFs通过外泌体递送PIAT至肿瘤细胞，从而抑制YBX1的泛素化降解，特异性增强YBX1与神经浸润关键基因mRNA的结合。这一过程依赖于m5C修饰，显著提高了神经浸润相关基因的mRNA稳定性，从而促进胰腺癌的神经浸润。
此外，研究还揭示了PIAT在胰腺癌预后中的潜在应用价值。多中心临床数据表明，血浆外泌体中PIAT的高表达与较差的总生存期和无病生存期相关。这一发现为PIAT作为胰腺癌神经浸润的生物标志物提供了证据，并突显了m5C修饰在癌症治疗中的潜力。
该研究发现了CAFs源性外泌体PIAT通过介导的m5C修饰促进胰腺癌神经浸润的表观遗传机制，这些发现对于开发针对肿瘤微环境的新疗法具有重要意义，并凸显了表观遗传修饰作为癌症治疗靶点的巨大潜力。
该研究由广东省人民医院陈汝福教授课题组完成。郑上游博士、胡崇辉博士、林青教授和李婷婷博士为论文共同第一作者。陈汝福教授、周雨教授和陈长昊教授为本文的共同通讯作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi0178
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