肠道菌帮大忙!粪便菌移植可激活抗癌疗法,让清除肿瘤更轻松

免疫检查点抑制剂(ICI)的出现改变了癌症治疗格局,靶向PD-1/PD-L1或者CTLA-4的ICI疗法已经在多种癌症类型中显示有效的肿瘤清除作用。当下,ICI疗法仍然面临一些关键挑战,其中一个是如何提升有效响应疗法的患者比例,并减少继发耐药性的发生。

除了从外部寻找增强ICI的手段,还有一个可用的帮手正来自人类内部。在2021年,《科学》杂志就曾报道发现,一些黑色素瘤患者对ICI的反应良好,另一部分则几乎没有反应,而这种对药物的反应程度可能来自微生物群差异。 他们尝试将对ICI反应良好患者的粪便菌群移植到反应较差的患者体内,结果后者也可以从ICI中受益 研究者认为,移植的粪便菌群中特定细菌可以激活T细胞的功能,并改变肿瘤微环境的条件,让ICI更好地发挥作用。

图片来源:123RF

近期,在一项小型临床试验中,来自韩国光州科学技术院的科学家再次证明粪便微生物移植(FMT)具有增强ICI疗法的潜力。根据发表在 Cell Host & Microbe 的结果,参与试验的13名患者包括胃癌、食道癌和肝细胞癌三种类型,他们都接受了对ICI疗法反应持久个体的粪便菌群移植。 其中有6名患者从FMT中受益,在结合ICI疗法情况下,癌症进展得到控制,有患者肿瘤体积明显缩小

参与试验的志愿者招募于2019-2020年,他们最初接受了PD-1抑制剂nivolumab治疗,但仍然表现出癌症进展迹象,部分患者从一开始就对nivolumab无反应,另一些则是很快出现耐药性。


随后,研究者决定继续给患者使用nivolumab的同时加入FMT治疗。FMT的 粪便样本来自对nivolumab具有长期响应的个体,他们在治疗后的完全缓解或部分缓解时间达到1年以上。

▲研究示意图 (图片来源:参考资料[1])

试验中,志愿者首先会接受抗生素治疗,将自身原有的微生物组进行抑制和清除,然后通过结肠镜完成FMT。观察期内,志愿者产生的不良事件很少,只有一名患者出现了免疫相关的胃炎,还有部分患者有皮疹、皮肤瘙痒症状。

总体来看,FMT加入ICI治疗后,13名志愿者中有5名疾病症状稳定,1名志愿者得到了部分缓解,客观疾病控制率达到46.2%。其中1名肝细胞癌患者表现最为独特,他在第一次FMT治疗后仍然出现了癌症进展,于是研究者给他更换了另一名供体的粪便菌群样本,而 第二次FMT明显产生了良好的治疗效果,患者肿瘤大小在治疗8周后缩小了30.5%

▲肝细胞癌患者在FMT后能明显受益于ICI治疗,肿瘤体积缩小明显 (图片来源:参考资料[1])

为何两次FMT有着如此的不同呢?这可能还是与某些特定的菌群变化有关,作者发现第一次FMT后,该名患者肠道内的拟杆菌( Bacteroides )水平从2.87%上升到6.4%,而普雷沃氏菌( Prevotella )却从原本的19.75%下降到0%。
而第二次FMT逆转了两种菌群的比例,拟杆菌占比迅速下降到0.92%,普雷沃氏菌从0%剧增到38.48%,作者认为这说明了两种菌分别代表了FMT促进ICI疗效的有害菌与有利菌。除此之外,唾液乳杆菌( Lactobacillus salivarius )也会影响FMT的效果。
这些结果也将进一步推动更精准化的FMT,未来在移植样本中增加能显著帮助癌症疗法的微生物菌群,或将能取得事半功倍的效果,让更多癌症患者受益于ICI疗法。
参考资料:
[1] Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in refractory unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor, Cell Host & Microbe (2024). DOI: 10.1016/j.chom.2024.06.010.

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