过表达葡萄糖转运蛋白，增强CAR-T细胞抗肿瘤疗效
CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗手段，尤其对B细胞恶性肿瘤有显著疗效。 美国FDA已批准了多款以CD28 （19-28z） 或4-1BB （19-BBz） 作为共刺激域的CAR-T细胞疗法。
不同的CAR结构对T细胞代谢有不同的影响，其中 19-28z表现出高糖酵解代谢率，而19-BBz维持线粒体生物合成和T细胞记忆分化 。
葡萄糖在细胞增殖和NFAT信号传导中起重要作用，并通过葡萄糖转运蛋白 （GLUT） 介导实现吸收。 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的高葡萄糖摄取和加速的糖酵解形成了不利于T细胞反应的条件 。
因此，过表达GLUT有可能增强CAR-T细胞的葡萄糖竞争能力，并改善肿瘤控制。
为了验证这一猜测，近日， 纪念斯隆凯特琳癌症中心 Michel Sadelain团队，在 《Molecular Therapy》发表了一篇研究文章， 探索并证实 GLUT过表达 ，可增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的葡萄糖摄取能力，从而提高其抗肿瘤效果。
具体来说，他们首先通过构建含有GLUT1的逆转录病毒载体，并转染原代T细胞， 通过western blot和细胞内流式染色分析，证实 GLUT1 成功在CAR-T细胞中实现了过表达。
GLUT1 的过表达改善了葡萄糖限制条件下 CAR-T 细胞的活化维持
在低葡萄糖条件下，与对照组相比，GLUT1过表达的CAR-T细胞展现出更强的糖酵解能力和氧气消耗，这表明它们在能量代谢方面具有显著优势。
在NALM6白血病模型中，19-28zGLUT1 CAR-T细胞在低葡萄糖条件下能够维持更多的CAR+细胞，并在这些条件下显著增加扩增，这与对照组相比是一个显著的改善。
GLUT1过表达CAR-T细胞在重复刺激后扩增更好，并提高NALM6携带小鼠的生存率
通过对19-28z-GLUT1 CAR-T细胞的RNA测序分析，他们发现GLUT1过表达的细胞富集了参与糖酵解、线粒体呼吸和记忆前体表型的基因，这表明GLUT1过表达可能增强了CAR-T细胞的代谢适应性。
在NALM6白血病小鼠模型中，19-28z-GLUT1 CAR-T细胞处理的小鼠不仅在初次肿瘤反应后显示出延长的生存期，而且在高剂量注射后，部分小鼠实现了长期肿瘤控制。
此外，他们还观察到19-28z-GLUT1 CAR-T细胞在重复刺激后形成了更多的T干细胞样记忆 （Tscm） 细胞，这些细胞与长期肿瘤控制和CAR-T细胞的持久性有关。
GLUT1 过表达促进Tscm形成、增强糖酵解和线粒体OXPHOS
随后，在 肾细胞癌 （RCC） 患者衍生的异种移植模型中，19-28z-GLUT1 CAR-T细胞显示出对肿瘤的更好控制，并在再次挑战肿瘤时维持了这种效果。这表明GLUT1过表达可能增强了CAR-T细胞对肿瘤的长期控制能力。
GLUT1过表达提高RCC肿瘤模型中的CAR-T细胞治疗效果
在脑 胶质母细胞瘤 （GBM） 模型中，过表达GLUT1的IL13Ra2-BBz CAR-T细胞显著延长了携带原位GBM小鼠的生存期，并显示出减少的耗竭标志物，这进一步证实了GLUT1过表达在提高CAR-T细胞疗效方面的潜力。
GLUT1过表达提高IL13Rα2-BBz CAR-T细胞在原位GBM小鼠模型中的治疗效果
总之，这项研究强调了GLUT1过表达在CAR-T细胞疗法中的潜在临床应用，尤其是在恶行胶质瘤等葡萄糖受限的实体瘤微环境中。此外，研究结果支持进一步探索GLUT1过表达策略，在针对实体瘤的过继细胞疗法中的应用，为开发更有效的癌症治疗手段提供了新的视角。
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.006
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