Science：利用优化的肺靶向脂质纳米颗粒进行肺干细胞基因编辑，有望治疗囊性纤维化
体内基因组校正有望产生持久的疾病治愈效果；然而，有效的干细胞编辑仍具有挑战性。在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心、凯斯西储大学医学院和 ReCode Therapeutics 公司的研究人员开发出了一种 将基因编辑工具递送到肺部中以修复与囊性纤维化（cystic fibrosis）相关的CFTR基因缺陷的方法。 在此过程中，他们克服了阻碍以往疗法的问题，并且相信他们的方法很快就能用于治疗人类患者。相关研究结果发表在2024年6月14日的Science期刊上，论文标题为 “In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice”。
具体而言，这些作者证实优化的肺靶向脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）能够在肺干细胞中进行高水平的基因组编辑，产生持久的反应。在可激活的tdTomato小鼠体内静脉注射实现基因编辑的LNP，可实现70%以上的肺干细胞编辑，在80%以上的肺上皮细胞中维持tdTomato表达660天。就囊性纤维化而言，NG-ABE8e信使核糖核酸（mRNA）-sgR553X LNP介导了>95%的CFTR DNA校正，恢复了源自原发性患者的支气管上皮细胞的CFTR功能，校正了肠道类器官，并校正了囊性纤维化小鼠模型体内50%肺干细胞中的R553X无义突变。这些发现引入了通过LNP实现的组织干细胞编辑，用于缓解疾病的基因组校正。
囊性纤维化是一种影响肺部和消化道的遗传疾病，在这种疾病中，缺陷的CFTR基因会导致肺部和整个消化系统中粘稠粘液的堆积。目前已开发出许多治疗这种疾病症状的疗法，但仍无法治愈。
近期，科学家们试图将基因编辑工具递送到肺部中以修复有问题的基因，但迄今为止，这些努力都以失败告终，原因是这些工具难以穿过免疫系统和粘液。其他的尝试包括通过血液将治疗方法递送到肺部。它们也失败了，因为肝脏在它们到达肺部之前就将它们过滤掉了。
图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9428
在这项新的研究中，这些作者开发出了一种治疗方法，但找到了一种防止它困在肝脏中的方法。他们对基因编辑机器进行了调整，以防止脂质纳米颗粒被困在肝脏中。他们还对它们进行了调整，使其通过血液到达肺上皮内膜的基底侧。这样，这些脂质纳米颗粒就能进入几种类型的肺细胞，包括肺基底细胞。
这些作者在经过基因改造、患有囊性纤维化的小鼠身上测试了这种方法。事实证明，这种疗法非常有效---他们发现基因编辑器已经达到了预期的靶点，并修复了半数受试小鼠携带的导致囊性纤维化的基因突变。在对成功治疗的小鼠进行监测时，他们发现，这种疗法缓解症状的时间长达22个月。
参考资料：Yehui Sun et al. In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9428.
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