连发2篇封面文章！复旦朱棣团队揭示靶向BCL9抑制肿瘤生长的关键机制
在癌症治疗中，相当一部分肿瘤对免疫疗法没有响应，表现出耐药性，是目前亟需解决的一大难题。日前，复旦大学基础医学院 朱棣教授 的研究团队与合作者在细胞生物学权威期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy （STTT）和药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry （JMC）连续发表两篇论文， 论证了靶向 β-catenin/BCL9可促进抗肿瘤免疫反应所需的正反馈回路，并展示了新开发的一系列靶向β-catenin/BCL9的强效小分子抑制剂，为克服免疫疗法耐药性提供了潜在策略 。
研究作者指出，这一系列工作证实了 开发有效的抑制剂靶向β-catenin/BCL9有助于刺激cDC1激活和浸润到肿瘤中来增强抗原呈递，显著延缓肿瘤生长并促进抗肿瘤CD8 + T细胞响应 。
▲研究示意图： 靶向β-catenin/BCL9可增强cDC1介导的CD8 +T细胞的免疫响应（图片来源：研究团队提供）
Wnt/β-catenin通路的过度活化已被证明在超过50%的实体瘤中发挥作用，是肿瘤发生和免疫抑制的驱动因素。而BCL9/BCL9L作为β-catenin的转录共激活因子，在Wnt/β-catenin信号通路中至关重要。
BCL9/BCL9L表达在各种类型的人类癌症中升高，并与癌症患者的不良预后相关 。对最近发表的TCGA COAD数据集的分析显示，BCL9高表达的肿瘤缺乏抗原加工和呈递、HLA-I表达和免疫浸润。并且在免疫浸润程度低的肿瘤中，BCL9表达高的癌症患者的总生存期明显低于BCL9表达低的癌症患者，尤其是那些也表现出Wnt活性的肿瘤患者。总的来说，这些数据提示 靶向BCL9可能通过增强抗原呈递改善对免疫治疗的耐药性 。
在先前的工作中，研究团队发现抑制BCL9/BCL9L可通过多种机制促进抗肿瘤反应，包括调节T细胞浸润、CD8 + T细胞功能、树突状细胞浸润和肿瘤相关巨噬细胞等。常规1型树突状细胞（cDC1）被公认为在CD8 + T细胞启动和癌症免疫治疗的交叉呈递中发挥重要作用。然而，靶向BCL9/BCL9L是否控制抗原呈递，尤其是抗肿瘤免疫中cDC1的抗原呈递并不完全清楚。
在发表于STTT的论文中，研究团队 从生物信息学分析到药理学抑制或耗竭 回答了这一问题，指出 靶向BCL9/BCL9L在cDC1调节的肿瘤抗原呈递中起至关重要的作用 。
▲ 该研究论文登上 Signal Transduction and Targeted Therapy 封面（图片来源：研究团队提供）
通过单细胞转录组学分析，研究人员探讨了CD8 + T细胞和cDC1在TdLNs和B16-OVA荷瘤 Bcl9/Bcl9l 缺陷小鼠肿瘤中的转录差异。结果显示B16-OVA荷瘤 Bcl9/Bcl9l 缺陷小鼠的CD 8 + T细胞浸润显著增加，表明cDC1敲除 Bcl9/Bcl9l 后能增强CD 8 + T 细胞的活化、抗原呈递和交叉引发方面的作用，并且显著优于野生型cDC1。
▲ Bcl9/Bcl9l 缺失的 cDC1 在 CD8 +T 细胞的活化、抗原呈递和交叉引发方面优于野生型cDC1（图片来源：研究团队提供）
接下来，研究人员进一步探讨了靶向BCL9/BCL9L激活cDC1和抗原呈递的潜在机制，发现 靶向BCL9/BCL9L能通过XCL1-XCR1轴增加肿瘤中cDC1的积累和激活，上调BTK表达来激活 TAK1/NF-κB/IRF1信号传导和抗原呈递，促cDC1和CD8 +T 细胞通过 CXCL9-CXCR3 轴浸润到肿瘤中 。
该研究还使用了一种新型hsBCL9 Z96 多肽抑制剂与PD-1联用，靶向BCL9/β-catenin相互作用以抑制 Wnt/β-catenin信号通路。药效结果显示，CT26肿瘤对联合疗法的反应更强，治疗后小鼠的存活率也有所提高，表明 通过β-catenin/ BCL9抑制剂或与免疫抑制剂联用靶向 BCL9/BCL9L能在克服免疫治疗耐药性方面发挥关键作用 。
▲ 靶向 BCL9/BCL9L使肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感（图片来源：研究团队提供）
在JMC刚刚上线的论文中，朱棣教授与中国科学院上海药物研究所、山东省药学科学院的研究团队合作，开发了针对β-catenin/BCL9相互作用的小分子抑制剂。
通过采用尿素支架进行结构修饰，研究团队成功获得高亲和力、高活性的3-苯基哌啶尿素支架衍生物。在药物开发的过程中，成功获得了19个突破到200nm以内化合物， 28 更是体现出最强的结合亲和力（ K d =82 nM），是截止至目前 该领域亲和力最强的小分子化合物 。
▲ β-catenin/BCL9抑制剂——3-苯基哌啶尿素支架衍生物药物开发过程（图片来源：研究团队提供）
研究作者选用该系列衍生物中的 13 和 35 进行药效验证，肿瘤组织流式细胞术和qPCR结果显示 13 通过Btk-Irf1信号转导轴激活癌症免疫反应，在上调IFN-γ+ CD8+ T细胞和促进抗原呈递刺激cDC1细胞成熟方面表现出强大的活性。 35 通过激活Btk-Stat-Irf1信号转导轴，促进cDC1细胞的分化和成熟。
这些结果再次验证了靶向β-catenin/BCL9可增强cDC1介导的CTL功能，并直接促进抗肿瘤免疫反应所需的正反馈回路，提高肿瘤治疗效果 。
▲ 该研究论文将作为 Journal of Medicinal Chemistry 封面故事（图片来源：研究团队提供）
两项研究的主要通讯作者朱棣教授指出，在靶向BCL9/BCL9L增强抗肿瘤免疫研究领域，这些连续性的科研成果为癌症免疫治疗提供了新的见解和方向，再次展示了BCL9/BCL9L是一个具有广阔前景的靶点，可能成为未来肿瘤治疗的重要手段。
[1] Fenglian He et al., Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1) activation and tumor infiltration. Signal Transduction and Targeted Therapy (2024)
[2] Wenhua Zhu et al., Discovery of Novel 1‑Phenylpiperidine Urea-Containing Derivatives Inhibiting β‑Catenin/BCL9 Interaction and Exerting Antitumor Efficacy through the Activation of Antigen Presentation of cDC1 Cells. Journal of Medicinal Chemistry (2024) https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02079
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