Nature | 靶向PI3Kγ可用于治疗急性白血病
磷酸肌醇3激酶 PI3K 家族可分为几类，I类PI3K又分为IA类和IB类，即 PI3Kγ ，可以产生3-磷酸肌醇脂类来激活信号传导通路，而II类和III类PI3K是内体膜运输的调控因子。许多癌症的IA类PI3K都是激活的，并且也有许多PI3K的抑制剂被用于癌症治疗中，但是PI3Kγ的研究相对较少，在癌症中的功能也并不清楚。
近日，来自美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的 Andrew A. Lane 研究团队在 Nature 上发表题为 Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling 的文章， 通过无偏好性全基因组CRISPRi筛选，发现急性白血病的某些亚型对PI3Kγ具有选择性依赖性，这种依赖性表现为先天免疫炎症信号的激活和PI3Kγ调控亚基PIK3R5的激活，PAK1是PI3Kγ的非经典底物，介导了白血病细胞对PI3Kγ的依赖性，抑制PI3Kγ会导致线粒体氧化磷酸化的抑制，PI3Kγ抑制剂eganelisib对治疗具有高PIK3R5表达的白血病是有效的，而将eganelisib和化疗药物cytarabine联合用药可以可以显著提高急性白血病小鼠模型的存活率，无论PIK3R5的表达高低 。
急性骨髓性白血病 （ AML ）和 急性淋巴细胞白血病 （ ALL ）是急性白血病中最常见的两种形式。 母浆细胞样树突状细胞瘤 （ BPDCN ）是一种起源于浆细胞样树突细胞谱系的侵袭性血液肿瘤。它和AML以及ALL具有许多类似的临床和病理特征。研究人员猜测BPDCN和急性白血病可能具有相同的靶点，为了找到AML的靶点，于是他们利用一种BPDCN细胞系CAL-1进行了全基因组CRISPRi依赖性筛选。由于之前的研究没有发现这样的靶点，于是他们猜测BPDCN可能只会与某个AML亚型具有相同的依赖性，然后他们用以下三个标准来进行筛选：（1）在DepMap中大多数AML并不依赖；（2）与正常pDC相比，在BPDCN中高表达；（3）与大多数AML相比，在BPDCN中高表达。筛选发现只有 PIK3R5 符合标准， PIK3R5 编码PI3Kγ复合物的p101调控亚基，而其他PI3K复合物组分都没有通过筛选。
接下来他们检测了AML、ALL和BPDCN人源肿瘤异种移植模型（ PDX ）对PI3Kγ抑制剂的易感程度，发现具有PIK3R5升高的白血病对于 PI3Kγ抑制剂eganelisib 敏感。他们猜测PI3Kγ依赖性是由 PIK3R5 的转录激活决定的。发现具有更高水平PIK3R5的AML患者的预后更差。然后他们对PIK3R5-high和PIK3R5-low组进行了GSEA比较分析，发现富集最高的基因类群是先天免疫反应通路。为了研究先天免疫炎症通路和PIK3R5表达之间的关系，他们用TLR激动剂resiquimod处理白血病细胞系，发现可以增加PIK3R5的mRNA和蛋白水平，并且也会使它们对PI3Kγ抑制剂eganelisib更敏感。因此，在PIK3R5-low的白血病亚型中先天免疫炎症通路的激活可以促进PIK3R5表达，赋予这些细胞对PI3Kγ复合物的依赖性。
为了找到促进PIK3R4表达的上游转录激活子，他们进行了ATAC-seq，发现SPI1可以激活PIK3R5表达。为了研究PI3Kγ的下游事件，他们对抑制或敲降了PIK3R5的细胞系进行了RNA-seq、蛋白质组和磷酸蛋白质组分析，转录组分析发现最显著下调的基因集合是与氧化磷酸化相关的基因，而最显著上调的基因集合是与NF-κB活性相关的基因。接下来他们想找到PI3Kγ的底物，发现其经典底物AKT并不参与，PI3Kγ磷酸化其非经典底物PAK1，PAK1介导了白血病细胞对于PI3Kγ复合物的依赖性。
最后，为了探索在白血病中靶向PI3Kγ的应用潜力，他们 将PI3Kγ抑制剂eganelisib与cytarabine结合 （因为cytarabine是急性白血病最常用的化疗药物之一；具有cytarabine抗性的白血病细胞的GPCR信号转导上调，这是已知可以激活PI3Kγ的上游信号；且cytarabine抗性的白血病细胞对氧化磷酸化的依赖性增加） 。他们发现 eganelisib单独用药只能提高具有高PIK3R5表达的 AML、ALL和BPDCN PDX模型的生存率，而eganelisib和cytarabine联合用药可以显著提高所有AML、ALL和BPDCN PDX模型的生存率 ，机制可能是因为G蛋白偶联嘌呤能受体信号通路被激活，导致PI3Kγ激活，从而可以被抑制剂靶向。
总的来说，这项研究揭示了 PI3Kγ是某些急性白血病亚型的可成药靶点 ，为未来靶向PI3Kγ信号通路治疗急性白血病提供重要基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07410-3
制版人：十一
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