Nature子刊 | 奥拉帕利联合西地尼布: 治疗铂耐药卵巢癌新突破！
【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：卵巢癌治疗中，铂类药物的耐药性问题一直是临床治疗的难题。本文介绍一项随机化的II期临床试验，深入探讨奥拉帕利联合西地尼布在铂耐药卵巢癌治疗中的潜力，为患者提供了可能的生存期延长和生活质量改善，同时也为未来的治疗策略指明了方向。
临床上，对于复发并对铂类药物产生抵抗的卵巢癌患者，有效的治疗方案选择十分有限。近年来，PARP抑制剂的应用为卵巢癌治疗带来了革命性的变化，但对于铂耐药卵巢癌的治疗仍然面临着严峻的挑战。亟需寻找新的靶点和药物，以期能够提高铂耐药卵巢癌患者的生存质量和生存期。
2024年1月， 《British Journal of Cancer》 杂志发布了一项题为 《Results of a randomised Phase II trial of Olaparib, chemotherapy or Olaparib and Cediranib in patients with platinum-resistant ovarian cancer》 的二期临床试验结果，对比了奥拉帕利（PARP抑制剂）、化疗和奥拉帕利+西地尼布联合应用在铂耐药卵巢癌治疗中的效果，为临床提供了新的治疗思路。
本研究是一项随机化的II期临床试验，旨在评估铂耐药卵巢癌患者中，奥拉帕利（Olaparib, O）单药治疗与化疗药物（每周紫杉醇方案, wP）治疗和奥拉帕利+西地尼布（Olaparib +Cediranib, O+C）联合治疗的疗效对比。研究共纳入139名在铂类药物治疗后12个月内复发的患者，随机分配至三个治疗组：O组（300 mg，每日两次），wP组（80 mg/m 2 ，第1、8、15天，每28天一个周期），O+C组（奥拉帕利300 mg每日两次，西地尼布20 mg每日一次）。主要终点为无进展生存期（PFS）。
在无进展生存期（PFS）方面，研究提供了明确的数据支持联合治疗方案的有效性。其中，奥拉帕利联合西地尼布（O+C）组的中位PFS为5.4个月（95% CI : 2.3, 9.6），相较于奥拉帕利单药（O）组的3.7个月（95% CI : 1.8, 7.6）展现了显著的统计学趋势（HR = 0.73; 60% CI : 0.59, 0.89; P = 0.1）。这一结果接近传统统计学显著性阈值，提示在铂耐药卵巢癌的治疗中，联合治疗可能成为一种新的治疗选择。
在OS方面，研究结果显示，在12个月和18个月时，无论是与wP治疗的相比，还是与O+C联合治疗的比较， O组的OS数据均未观察到显著差异。这一发现可能受到多种因素的影响，包括研究设计中允许从wP组交叉至O组的可能性，这可能对OS的评估造成了一定的混淆。此外，由于研究并未针对OS作为主要终点进行功效评估，因此OS数据应当谨慎解读。
客观缓解率（ORR）方面，wP组的确认部分缓解率为34%（15/44），而O组为14%（6/43），O+C组为13%（6/44）。此外，根据CA125 GCIG标准，wP组的ORR为47%，O组为19%，O+C组为31%。这些数据表明，尽管化疗（wP）在ORR上显示出更高的治疗缓解，但O+C联合治疗方案也在一定程度上展现了其疗效，并在疾病控制率（DCR）上表现良好。
在安全性和耐受性方面，O+C组中出现的不良事件主要为可管理的腹泻（4%为3级）和高血压（4%为3级）。这一结果表明，尽管联合治疗方案带来了额外的副作用，但这些副作用处于可控范围内，对于临床应用具有重要意义。
对生活质量（QoL）的评估显示，无论是O+C组还是单药治疗（wP或O）组，患者的全球健康状况评分未出现显著差异。这一发现对于评估治疗方案的全面效益至关重要，因为它证实了在追求疾病控制的同时，患者的日常生活质量也得到了维护。
亚组分析结果显示，尽管BRCA1/2突变状态是预测PARP抑制剂反应的一个重要因素，但本研究中并未发现BRCA1/2突变状态与PFS之间的显著关联，这可能意味着O+C联合治疗方案对于BRCA1/2野生型患者也可能是一个有效的治疗选项。
研究中还包括了对COVID-19疫情影响的敏感性分析。结果显示，排除因疫情防护而停止治疗的参与者后，主要终点分析的结果并未受到影响，这验证了研究结果的稳健性。
本文针对多次复发且铂耐药的卵巢癌患者群体的治疗选择进行了深入探讨，并首次评估了奥拉帕利联合西地尼布在这一患者群体中的疗效，尤其是对于那些已经接受过PARP抑制剂治疗的患者。研究结果表明，对于BRCA1/2突变的患者，奥拉帕利单药治疗可能是一个有效的选择；而对于BRCA1/2野生型患者，奥拉帕利联合西地尼布可能提供更长的无进展生存期。这些发现为卵巢癌的治疗提供了新的策略，尤其是对于那些对标准化疗方案产生抵抗的患者。尽管本研究为II期临床试验，样本量有限，但其结果为未来III期临床试验的设计提供了重要依据，并为卵巢癌的个体化治疗策略提供了有价值的参考。
Nicum S, McGregor N, Austin R, et al. Results of a randomised Phase II trial of olaparib, chemotherapy or olaparib and cediranib in patients with platinum-resistant ovarian cancer [J]. Br J Cancer . 2024;130(6):941-950. doi:10.1038/s41416-023-02567-6
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