Keynote-B21试验是一项全球多中心的III期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗+化疗±放疗 vs 安慰剂+化疗±放疗 对根治性手术后、高复发风险的子宫内膜癌患者的疗效和安全性；本试验的高复发风险定义为：FIGO（2009）手术分期I/II期的非子宫内膜样组织学伴有肌层侵犯（包括癌肉瘤，但不包括粘液性和鳞状组织学），或具有已知异常p53表达或p53突变的任何组织学类型，或手术分期II/IVA期（任何组织学类型）；试验的主要终点是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。详细的试验设计如下图所示：
昨日，默沙东宣布：与安慰剂+化疗±放疗相比，帕博利珠单抗+化疗±放疗的术后辅助治疗没有达到预先指定的无病生存期（DFS）阳性结果。鉴于DFS没有优势，该试验的另一个主要终点总生存期（OS）没有做正式评估。
默沙东只是宣布这个结果，并未公布具体的试验数据，按这个时间节点来看，大概率会在下半年的ESMO年会上公布具体的数据。
尽管该试验的主要终点（全人群）没有达到，但鉴于dMMR子宫内膜癌对免疫治疗的高度敏感性，个人斗胆预测本试验中dMMR人群会有比较明显的获益趋势 （即HR值小于1）；这个要等数据公布后再验证。
我觉得这个有点类似LEAP-001试验。
LEAP-001试验也是一项全球多中心的III期试验，旨在比较帕博利珠单抗+仑伐替尼 （即，可乐组合）对比化疗一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌的疗效和安全性 （即，一线去化疗）；试验的主要终点是pMMR人群和全人群的PFS和OS。
今年3月份，SGO年会上公布了LEAP-001试验的结果，同样是阴性结果：在pMMR人群和全人群中，与化疗相比，可乐组合的PFS和OS均未达到预设的阳性结果。
但是，在dMMR人群中，可乐组合的PFS和OS有明显获益趋势，mPFS：31.8月vs 9.0月，HR=0.61 （95%CI：0.40-0.92），PFS的生存曲线在半年之内就出现明显分离；mOS均未达到，HR=0.57 （95%CI：0.36-0.91），OS的生存曲线在9个月后也出现明显分离。PFS和OS的HR置信区间均小于1，获益趋势明显，有望一线去化疗。
如下图所示，dMMR人群并不是本试验的主要研究人群，试验设计时并没有纳入统计学考量，所以，dMMR人群的PFS和OS只有HR值，没有做正式的统计检验，没有P值。所以，HR小于1，我们能看到它的获益趋势，但这个趋势是否具有统计学意义，这是不确定的。
那怎么办？如何才能明确dMMR人群可以在一线去化疗、取得真正的生存获益？
只有单独纳入这部分患者，再开一个随机对照试验，做正式的统计检验。
这有一个十分经典的案例：吉非替尼。
在最开始的时候，ISEL研究 显示：与安慰剂相比，吉非替尼并不能显著改善难治性晚期非小细胞肺癌患者的OS。但亚组分析发现有几类人群具有获益趋势：腺癌患者、无吸烟史以及亚洲的患者可能获益。该研究于2005年10月发表于《柳叶刀》。
于是，接着又开展了另一项类似的研究，只不过研究人群不一样：基于上述ISEL研究的亚组分析结果，此次研究仅纳入可能获益的人群：亚洲、腺癌、从未吸烟或既往轻度吸烟史；最终取得了显著的阳性结果。该研究于2009年9月发表于《新英格兰医学杂志》。
类似这样的研究还有很多。比如IMvigor010研究，这项研究探索阿替利珠单抗vs随访观察用于术后高复发风险的肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的辅助治疗；主要终点无病生存期（DFS）和关键次要终点OS均没有达到阳性结果；且无论PD-L1表达状态如何，DFS均不获益。
但是探索性分析发现，对于术后ctDNA阳性患者，阿替利珠单抗辅助治疗可显著改善DFS和OS；而对于术后ctDNA阴性的患者，DFS和OS无差异。
因此，接着又开展了另一项研究：IMvigor011研究。这项研究只纳入术后ctDNA阳性的患者；而对于ctDNA阴性的患者则退出试验，接受标准的随访观察。该研究目前还在进行中。
图10.IMvigor010的探索性分析；IMvigor011研究的设计
写着写着，就有点跑远了。
回归到本文的主题，总之，尽管Keynote-B21试验的主要终点没有达到，但鉴于dMMR人群对免疫治疗的高度敏感性，依然可以期待dMMR人群的数据结果。
此外，还有几项免疫用于术后高复发风险内膜癌辅助治疗的大三期研究正在进行中，其结果同样值得期待。
NCT05255653-2研究：这是一项由研究者发起的研究，度伐利尤单抗联合放疗 vs 放疗 辅助治疗术后高危的dMMR子宫内膜癌患者。
NCT04214067研究：这也是一项由研究者发起的研究，帕博利珠单抗联合放疗 vs 放疗 辅助治疗术后高危的dMMR子宫内膜癌患者。
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