J Transl Med | 溶瘤病毒疗法展现治疗脑肿瘤的潜力
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中常见的脑瘤，也是最凶险和侵袭性最强的脑瘤之一。这种脑瘤以其快速生长、侵犯周围脑组织的能力以及治疗应答不佳而闻名，并常常导致预后不佳。GBM目前还没有有效的治疗方法，患者的中位生存期仅有15个月左右。
近期，来自 杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS） 的研究团队在 Journal of Translational Medicine 上发表题为 Repurposing of Zika virus live-attenuated vaccine (ZIKV-LAV) strains as oncolytic viruses targeting human glioblastoma multiforme cells 的临床前研究结果，表明 减毒的寨卡病毒（Zika virus）能够有效地靶向脑肿瘤细胞，且不会破坏健康细胞，有望开发成为潜在治疗GBM的疗法。
寨卡病毒作为一种候选溶瘤病毒正处于早期实验开发阶段。此前的研究表明，该病毒能够自然感染小鼠和人类海马体中的神经祖细胞（NPC），并引起神经炎症，研究人员认为这种病毒有潜力用于治疗脑肿瘤。然而，尽管寨卡病毒在GBM小鼠模型中成功抑制了肿瘤的生长，并延长了小鼠的生存时间，但这种病毒同时还会感染健康细胞，并具有广泛的组织趋向性，这使得这种病毒用于治疗GBM患者时很可能产生安全性问题。
为了解决这一问题，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员开发了减毒的寨卡病毒ZIKV-LAV， 这种减毒病毒感染健康细胞的能力有限，但仍然可以在肿瘤组织中快速生长和扩散。
为了检测ZIKV-LAV（包括DN-1和DN-2两种毒株）的治疗潜力，研究人员首先在三种人类GBM细胞系中测试了该减毒病毒的感染能力。结果显示， ZIKV-LAV不仅能够导致人类GBM细胞的急性死亡，还会影响存活感染细胞的克隆性自我更新，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。 在两种人类GBM细胞系中，ZIKV-LAV导致的细胞死亡甚至比野生型寨卡病毒导致的细胞死亡更显著。
ZIKV-LAV能够抑制人类GBM细胞的生长和增殖（图片来源：参考资料[2]）
随后，研究人员使用ZIKV-LAV和野生型寨卡病毒来感染健康细胞以测试其安全性。 结果显示，野生型寨卡病毒毒株HPF感染 人脑微血管内皮细胞（HBMEC） 后第3天时就诱导了显著的细胞死亡，而ZIKV-LAV不仅没有感染 HBMEC，也 没有感染研究人员为了再次验证其安全性使用的另一种健康细胞——人血管内皮细胞（HUVEC）。 也就是说，ZIKV-LAV感染非癌源性人类细胞的能力有限。 不仅如此， 即使研究人员设法使ZIKV-LAV感染了健康细胞，它们也无法很好地繁殖。 感染ZIKV-LAV的健康脑细胞中的病毒量仅比感染前高了0.36-9倍，而感染ZIKV-LAV的脑癌细胞中的病毒数量比感染前高出了100-10亿倍！ 这进一步说明， 癌细胞中的条件比正常细胞更有利于ZIKV-LAV繁殖。
在后续的实验中，研究人员发现 ZIKV-LAV诱导细胞死亡的主要形式是细胞裂解，而细胞焦亡是这种细胞裂解的主要形式之一。 非凋亡性、裂解性细胞死亡会导致肿瘤相关新抗原和细胞因子的释放。这种免疫原性形式的细胞死亡会吸引宿主先天性和适应性免疫细胞聚集，并诱导局部和全身性的抗肿瘤免疫。研究人员推测，这是ZIKV-LAV感染诱导人类GBM细胞死亡的作用机制，但这仍需要进一步的研究加以证实。此外，是否还有其他形式的裂解性细胞死亡（包括坏死性凋亡）在ZIKV-LAV感染诱导的人类GBM细胞死亡中发挥了作用，也需要进一步的探索。
除了治疗GBM，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员还在继续探索寨卡病毒的其它临床应用，例如将其改造为适用于其他类型的癌症（如卵巢癌）的毒株，或是能够在注射入患者体内后帮助非侵入性成像，使医生能够监测病毒在体内的位置和它在肿瘤中发挥作用的时间。
目前， 该研究团队已计划将他们的病毒毒株进行临床开发，作为疫苗预防卡寨病毒感染或是作为一种溶瘤病毒疗法来治疗脑癌。
参考资料：
[1] The Fut ure of Cancer Treatment? New Approach Uses the Zika Virus To Destroy Brain Cancer Cells. Retrieved March 27, 2024, from https://scitechdaily.com/the-future-of-cancer-treatment-new-approach-uses-the-zika-virus-to-destroy-brain-cancer-cells/
[2] Victorio, C.B.L., Novera, W., Ganasarajah, A. et al. Repurposing of Zika virus live-attenuated vaccine (ZIKV-LAV) strains as oncolytic viruses targeting human glioblastoma multiforme cells. J Transl Med 22, 126 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-04930-4
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Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common malignant primary brain cancer affecting the adult population. Median overall survival for GBM patients is poor (15 months), primarily due to high rates of tumour recurrence and the paucity of treatment options. Oncolytic virotherapy is a promising treatment alternative for GBM patients, where engineered viruses selectively infect and eradicate cancer cells by inducing cell lysis and eliciting robust anti-tumour immune response. In this study, we evaluated the oncolytic potency of live-attenuated vaccine strains of Zika virus (ZIKV-LAV) against human GBM cells in vitro. Our findings revealed that Axl and integrin αvβ5 function as cellular receptors mediating ZIKV-LAV infection in GBM cells. ZIKV-LAV strains productively infected and lysed human GBM cells but not primary endothelia and terminally differentiated neurons. Upon infection, ZIKV-LAV mediated GBM cell death via apoptosis and pyroptosis. This is the first in-depth molecular dissection of how oncolytic ZIKV infects and induces death in tumour cells.
DOI: 10.1186/s12967-024-04930-4
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