抗癌，还能抗阿尔茨海默病？《自然》研究发现双效合一新靶点

在癌症疗法研发中， 靶向免疫检查点是一个极具潜力的方向。以PD-L1/PD-1、CTLA-4抑制剂为代表的免疫疗法已经在多种癌症类型中展现出积极治疗效果。另外，还有一些分子的抗癌潜力仍在继续被挖掘。T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子-3（TIM-3）同样是一种在免疫调节中有关键作用的检查点分子，它能够抑制T细胞过度激活，防止自身免疫反应。

而作为大脑的主要免疫细胞，小胶质细胞会负责清除大脑中的受损细胞和病原体，它的功能异常与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病的发生具有联系。就在最新一期的《自然》杂志上，美国麻省总医院的研究团队找到了TIM-3与小胶质细胞的神秘联系： TIM-3会助力小胶质细胞的稳态与功能平衡，然而TIM-3也会阻止细胞清除毒性β-淀粉样 蛋白（Aβ）的能力 。因此对小胶质细胞来说，TIM-3更像一把“双刃剑”。研究在AD小鼠中靶向敲除TIM-3编码基因 Havcr2 后，成功改善了小鼠的认知功能障碍，这也为全新的AD疗法研发提供了潜在的靶点。

作者在回顾过去一项全基因组关联性分析时发现， HAVCR2 基因变异是迟发性AD的重要风险因素之一。同时，该基因转录本较为富集的细胞类型中，小胶质细胞就是其中之一。为了进一步确认TIM-3的功能，研究者对大型的单细胞转录组数据集进行了分析，他们发现与其他神经细胞相比， 小胶质细胞的 HAVCR2 表达水平格外突出，甚至比一些外周免疫细胞还要高。 这也暗示了TIM-3对小胶质细胞有不可或缺的作用。

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分析还显示，TIM-3的水平会随着个体发育逐渐提升，并且与转化生长因子-β（TGF-β）信号通路相关基因表达具有同步性。他们尝试在体外培养的小胶质细胞中加入了TGF-β分子，结果可以显著增加TIM-3的表达水平。

而反过来， TIM-3也能增强TGF-β信号通路 ，抑制炎症因子例如白介素-1β、肿瘤坏死因子的产生，减少胶质细胞的炎症反应。这一机制对于维持细胞炎症平衡、降低神经炎症有积极作用。

但从另一个角度来看，TIM-3会让小胶质细胞 太过于“稳定” ，比如小胶质细胞会通过吞噬功能来清除废物和有害蛋白。TIM-3的调控可能会降低它的吞噬活性，让更多Aβ蛋白成为漏网之鱼。

后续实验中，作者尝试敲除了小胶质细胞的 HAVCR2 基因，使TIM-3水平显著下调。此时小胶质细胞逐渐转变成了疾病相关的表型MGnD，吞噬功能得到增强。而对于AD小鼠模型，当大脑中小胶质细胞发生TIM-3缺失时，它们的Aβ病理性特征有所减轻，认知功能也明显比对照组更强。

作者在分析小鼠大脑样本后，也检测到了MGnD亚群的存在。这些细胞不仅表现出了预料中的高水平吞噬活性，可以加速对Aβ的清除，甚至 还意外地会提升抗炎基因表达，这或能通过降低神经炎症保护大脑 。

研究者指出，当下已经有一些临床试验在测试TIM-3靶向疗法对癌症的治疗作用。或许未来的试验可以进一步招募AD患者，测试相关疗法能否帮助清除Aβ斑块，为AD患者带来新的治愈希望。

参考资料：

[1] Kimura, K., Subramanian, A., Yin, Z. et al. Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08852-z