微量元素硒在肿瘤防治中的研究进展

文章来源：于志盟,刘英华 .微量元素硒在肿瘤防治中的研究进展[J/CD].肿瘤代谢与营养电子杂志,202 5 ,1 2 ( 1 ): 30 - 36 .

文章链接：

https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=lwcs1eIaudi9m2UvYMuGaIHeJlV53FFvNZdfD3OR8Yw_IDv-clhZG0NlhvQUE7VF3Kn4N1mxP8G0OvjYeWFfxrqfm0PJ0icX9--6FtcMcLkblQl1_X_2KRvBxdnQof8ZD_9pa77Gpx26SSsWyWJJxqFgVq4zMCrWVKanHb1S5-qYNI2cRMMKRPi73ftRU8iX&uniplatform=NZKPT&language=CHS

专家介绍

刘英华，医学博士、主任医师、教授、博士生导师，解放军总医院第一医学中心营养科主任。中国健康管理协会临床营养与健康分会会长，中国营养学会临床营养分会副主任委员兼秘书长，中国老年医学学会营养与食品安全分会副会长，国家卫生健康标准委员会营养标准专业委员会，国家医疗质控中心临床营养专委会委员，国民营养健康专家委员会临床营养行动专业委员会委员等。中国营养学会“老年营养保健”领域首席专家。擅长肥胖、高脂血症、胃肠肿瘤及老年/危重症患者营养治疗，并致力于老年营养保健研究方向，近5年以第一负责人承担省部级以上课题5项，相关国家食品卫生安全评价标准或技术规范3项，团体标准3项，专家共识2项等。发表第一作者及通信作者SCI论文20余篇，最高影响因子17.8。主编出版人卫社教材2部，科普图书13本。软著专利3项。获解放军总医院医疗成果、科技进步二等奖各1项，军队人才津贴2次；带领科室获“中国医院临床营养科综合影响力十佳奖”“中国临床营养示范单位”“注册营养师实践培训基地”“特医食品临床试验单位”等。

摘要: 微量元素是人体代谢中不可或缺的重要营养素,其摄入量相对较少,但对于维持人体正常生理功能至关重要。许多接受营养治疗的患者,由于各种原因出现不同程度的微量元素的缺乏,导致疾病进展并影响临床结局。肿瘤是全球范围内的主要致死原因之一,对人类健康构成重大威胁。近年来,硒(Se)作为一种必需微量元素在肿瘤防治中的作用引起了广泛关注。研究表明,适当的硒摄入可以降低某些类型肿瘤的发病风险,并在提高化疗和放疗效果、减少治疗不良反应方面显示出巨大潜力。硒通过其抗氧化、抗炎和免疫调节特性,在抗肿瘤过程中发挥重要作用。具体机制包括增强抗氧化酶活性、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及调节免疫系统。硒在多靶点作用、不良反应、成本效益等方面相较于传统抗肿瘤药物具有显著优势。此外,硒补充在减少化疗和放疗引起的毒性反应方面也表现出良好的效果。本文旨在综述硒在肿瘤防治中的应用进展,分析其在化疗、放疗和免疫治疗中的辅助作用,为临床实践提供新的思路,改善肿瘤患者的治疗效果和生活质量。

肿瘤是全球范围内的主要致死原因之一,对人类健康构成了重大威胁。根据世界卫生组织(WHO)和国际癌症研究机构(IARC)的最新数据,2022年全球癌症死亡人数约为970万。此外,随着全球人口老龄化和生活方式的改变,肿瘤的发病率呈逐年上升趋势,预计到2040年,全球肿瘤新发病例数将达到2900万。因此,深入研究肿瘤防治方法对降低肿瘤的发病率和死亡率,改善人类健康状况至关重要。近年来,有研究发现硒补充剂在提高化疗和放疗效果、减少治疗不良反应方面显示出一定潜力。此外,流行病学研究显示,适当的硒摄入量可以降低前列腺癌、肺癌等肿瘤的发病风险。这使得硒在肿瘤防治领域具有双重作用。相比于传统的抗肿瘤药物,硒在多靶点作用、不良反应、成本效益、预防与治疗双重作用以及协同治疗等方面具有显著优势。本文旨在综述硒在肿瘤防治中的应用进展,为临床防治肿瘤提供新思路和新方法。

1硒的基本概述和生理功能

硒(Se)是人体的一种必需微量元素,膳食来源包括海产品、畜禽肉类、坚果和谷物等,由于土壤中硒含量的差异,不同地区的食物硒含量存在显著差异。在硒缺乏地区,克山病(一种心肌病)和大骨节病(骨关节病)等地方性疾病较为常见。硒在脱氧核糖核酸(DNA)合成与修复、抗氧化防御等多种生物过程中发挥着关键作用。硒主要存在于硒蛋白中,这些蛋白质在抗氧化、调节甲状腺激素代谢以及免疫系统等许多生理功能中起着重要作用。

最常见的硒蛋白之一是谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),它能催化过氧化物的还原反应,保护细胞免受氧化应激的损伤。GPx通过将过氧化氢和有机过氧化物还原为水和相应的醇,减少了活性氧物质对细胞的破坏。此外,硒还存在于硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase)中,这种酶在维持细胞内的还原环境中起关键作用,通过调节细胞的氧化还原状态,保护细胞免受氧化损伤。

硒在甲状腺功能中也具有重要作用,甲状腺中含有高浓度的硒,硒参与了甲状腺激素的代谢。脱碘酶(deiodinase)是一种含硒的酶,负责将甲状腺素(T4)转化为生物活性的三碘甲状腺原氨酸(T3)。这一过程对维持正常的代谢功能至关重要,因此硒的缺乏可能导致甲状腺功能减退及相关疾病。

硒在免疫系统中也扮演着不可或缺的角色。研究表明,适量的硒摄入能增强机体的免疫反应,提高抗感染能力。硒通过影响免疫细胞的增殖、分化和功能,调节免疫反应。硒能够增强T细胞和自然杀伤细胞的活性,促进抗体的生成,进而提高机体的免疫力。

2硒摄入与肿瘤发病率的关系

前列腺癌是男性中最常见的肿瘤之一。有研究结果显示,血清硒水平较高的男性前列腺癌发病率显著降低,风险比( RR )为0.72,即硒水平较高的男性前列腺癌发病率降低了28%。另一项来自欧洲的前瞻性队列研究也支持这一结论,该研究发现膳食硒摄入量与前列腺癌风险呈负相关,最高摄入组的风险降低了32%( RR =0.68,95% CI =0.54 ～ 0.85)。乳腺癌是女性中最常见的肿瘤之一。在病例对照研究中,观察到人体组织中的硒水平与患乳腺癌的风险呈负相关。此外,在硒摄入量高于推荐膳食摄入量的女性中,乳腺癌发病率显著降低。硒也可降低结直肠癌的发生风险。研究发现,血清硒水平较高的个体其结直肠癌发病率显著降低,最高摄入组的风险降低了31%。但另一项随机对照研究认为,硒与前列腺癌和结直肠癌发病无关。肺癌是全球肿瘤死亡的主要原因之一。现有证据表明,基线硒状态会影响硒的化学预防作用。因此,补充硒可能会降低基线硒状态较低的人群(血清硒浓度<106ng/ml)患肺癌的风险,但对于基线硒状态较高的人群(血清硒浓度≥121.6ng/ml),补充硒可能会增加患肺癌的风险。胃癌(GC)是另一种高发的消化系统肿瘤。2016年的一项荟萃研究分析了硒摄入与胃癌之间的关系,结果显示,高硒水平与胃癌风险成负相关。队列研究也得出一致的结论。此外,高硒水平可能有助于降低患胃癌的风险和改善生存情况。肝癌是一种常见的肝脏恶性肿瘤。研究结果显示,血清硒水平较高的个体其肝癌发病率显著降低。此外,高血浆硒浓度与肝硬化的严重程度呈负相关,并且不同性别和年龄的患者存在显著差异。。膀胱癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤。荟萃分析结果显示,膀胱癌的风险与硒水平升高呈负相关( m OR =0.61;95% CI =0.42 ～ 0.87)。在男性中,硒水平的升高可能对膀胱癌的作用不明显(m OR =0.95,95% CI =0.69 ～ 1.27);而在女性中,这表示女性的硒水平升高与膀胱癌风险显著降低之间存在较强的关联(m OR =0.55,95% CI =0.32 ～ 0.95)。

3硒的抗肿瘤机制

3.1抗氧化作用

氧化应激是肿瘤发生和发展的一个重要因素。过量的活性氧(ROS)不仅能直接损伤细胞DNA,引起突变和癌变,还能通过激活多种信号通路,促进肿瘤细胞的增殖和存活。硒通过其在抗氧化酶中的作用,帮助细胞对抗氧化应激,减少自由基的积累,从而保护细胞免受氧化损伤。缺硒导致ROS过度积累,降低抗氧化酶活性,并导致核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路表达增加,导致细胞损伤。硒是几种重要抗氧化酶的组成部分,包括GPx和硫氧还蛋白还原酶。这些酶在保护细胞免受氧化应激损伤方面发挥着关键作用。在多种类型的细胞中的研究均发现,GPx的活性与细胞内硒的水平密切相关。有研究评估了GPx在乳腺癌细胞中的作用。研究发现,硒通过增加GPx活性显著减少了乳腺癌细胞中的ROS水平,从而抑制了细胞的增殖和迁移。此外,GPx在前列腺癌细胞中的高表达显著降低了细胞的氧化应激水平,减少了癌细胞的增殖能力。

硫氧还蛋白还原酶也是一种含硒的抗氧化酶,参与维持细胞内还原环境。它通过调节硫氧还蛋白(Trx)的氧化还原状态,帮助细胞抵御氧化应激。研究表明,TrxR在肿瘤细胞中的表达水平较高,可能是因为肿瘤细胞需要更强的抗氧化能力来应对快速增殖带来的氧化应激。硒通过增强TrxR的活性,显著降低了肝癌细胞的ROS水平,诱导了细胞凋亡,抑制了肿瘤生长。通过调节TrxR的活性,硒显著抑制了结直肠癌细胞的增殖和转移。

3.2诱导细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程,对维持组织稳态和防止异常细胞增殖至关重要。硒通过调控多种信号通路诱导细胞凋亡,如激活凋亡蛋白酶caspase-9和caspase-3。硒缺乏显著提高了肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)的表达,以及促凋亡因子BAX、p53、caspase-7和caspase-3的表达,同时降低了抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xl的表达。

细胞凋亡途径主要包括线粒体途径和死亡受体途径。线粒体途径是细胞凋亡的主要途径之一,由线粒体外膜的通透性变化引发。硒可通过降低线粒体膜电位,促进细胞色素c释放,从而激活下游的凋亡信号通路。

死亡受体途径是另一种诱导细胞凋亡的重要途径,它通过激活细胞表面的死亡受体,启动细胞内的凋亡信号转导。硒能够上调死亡受体[如fas受体(fas receptor)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体]的表达,从而增强细胞对凋亡信号的敏感性。例如,硒增强TRAIL受体的表达,激活Fas相关蛋白(FADD)和caspase-8,从而诱导结直肠癌细胞的凋亡。

硒诱导的凋亡标志物,包括BAX/Bcl-2比值、ROS水平和凋亡蛋白酶的激活,可以作为评估硒抗肿瘤效果的重要指标。研究表明,硒通过诱导细胞凋亡显著抑制了肿瘤的生长和转移,并增强了放疗和化疗的效果。

3.3抑制肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程。肿瘤细胞通过分泌血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF),刺激周围血管内皮细胞增殖和新生血管形成,从而提供足够的氧气和营养,促进肿瘤生长和转移。因此,抑制肿瘤血管生成成为抗肿瘤治疗的重要策略。硒通过降低VEGF的mRNA和蛋白表达,显著抑制了乳腺癌细胞和肝癌细胞的血管生成能力。VEGF还通过与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合,激活下游信号通路,促进血管内皮细胞的增殖和迁移。使用硒处理结直肠癌细胞系HT-29,结果显示硒处理组的VEGFR2磷酸化水平显著降低,内皮细胞增殖和迁移能力也显著受抑。此外,硒可以通过抑制VEGFR信号通路,进一步阻断血管生成。

硒还可以通过直接抑制血管内皮细胞的增殖和迁移,发挥其抗血管生成作用。硒通过上调抗增殖因子和下调促增殖因子的表达,显著抑制了血管内皮细胞的增殖。此外,硒不仅能抑制血管内皮细胞的增殖,还能显著抑制其迁移能力,研究表明,硒通过下调基质金属蛋白酶(MMPs)的表达,减少了内皮细胞的迁移和侵袭能力。硒处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的研究结果显示,硒处理组的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达显著降低,迁移和侵袭能力显著受抑。在另一项针对胃癌的研究中,硒通过抑制内皮细胞的迁移,显著抑制了肿瘤血管的生成。

氧化应激和炎症反应在血管生成过程中发挥重要作用。硒通过调控氧化应激和炎症反应,进一步抑制肿瘤血管生成。硒作为一种强效抗氧化剂,能显著减少细胞内的氧化应激水平,从而抑制血管生成。使用硒处理肝细胞癌细胞株(HepG2),结果显示硒处理组的ROS水平显著降低,VEGF表达和血管生成能力显著受抑。

3.4调节免疫系统

近年来,研究表明硒不仅通过直接抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用,还通过调节免疫系统来增强机体对肿瘤的防御能力。

自然杀伤细胞(NK细胞)是免疫系统中重要的细胞类型,能够直接识别和杀伤肿瘤细胞。硒通过增强NK细胞的活性,提升其抗肿瘤效能。2020年一项研究表明,硒补充能够显著增强NK细胞的细胞毒性活性。研究中,实验组小鼠在补充硒后,NK细胞的杀伤能力显著提高,对肿瘤细胞的杀伤率从对照小鼠的35%提高到补充硒小鼠的65%。此外,硒还通过上调NK细胞表面的活化受体(如NKG2D)的表达,进一步增强了NK细胞的杀伤效能。

T细胞在抗肿瘤免疫中起关键作用。硒可通过调节T细胞的增殖和功能,增强机体的抗肿瘤免疫反应。一项研究发现,硒能够显著促进CD8 ⁺ 毒性T细胞的增殖和激活。研究中,实验组小鼠在接受硒补充后,肿瘤浸润的CD8 ⁺ T细胞数量显著增加,肿瘤生长明显受抑。另一项研究表明,硒能够通过抑制调节性T细胞(Tregs)的扩增来减弱其对抗肿瘤免疫的抑制作用。同时,有研究发现,硒能够显著促进CD8 ⁺ 细胞毒性T细胞的增殖和激活。研究中,实验组小鼠在接受硒补充后,肿瘤浸润的CD8 ⁺ T细胞数量显著增加,肿瘤生长受到明显抑制,从而增强效应T细胞的抗肿瘤能力。

树突状细胞(DCs)是重要的抗原呈递细胞,能够捕获、处理和呈递肿瘤抗原,从而启动和调节T细胞介导的免疫反应。研究表明,硒能够显著促进DCs的成熟,并提高其主要组织相容性复合体(MHC)类Ⅱ类分子的表达,从而增强其抗原呈递能力。使用硒处理DCs,结果显示硒处理组的成熟DCs比例显著高于对照组,CD86 ⁺ T细胞和MHCⅡ类分子的表达水平分别提高了50%和60%。细胞因子在调节免疫反应中发挥重要作用。硒通过调节细胞因子环境,促进抗肿瘤免疫反应。另有研究发现,硒补充能够显著增加抗肿瘤细胞因子的分泌,如IL-12和IFN-γ,同时减少促肿瘤细胞因子的分泌,如IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)。

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击,包括免疫检查点分子如程序性死亡受体配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)以抑制T细胞活性,分泌免疫抑制因子如TGF-β和IL-10以抑制T细胞和NK细胞功能,基因突变或缺失导致抗原表达减少,抑制抗原呈递细胞功能以减少抗原呈递,募集调节性T细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)以抑制效应T细胞功能,并通过长期低水平表达肿瘤抗原诱导T细胞功能衰竭或耐受,从而逃避免疫攻击。硒通过抑制这些免疫逃逸机制,增强免疫系统对肿瘤的识别和清除能力。硒能够通过抑制PD-L1的表达,减少肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制作用,从而增强T细胞的抗肿瘤活性。具体而言,研究中使用硒处理人肺癌细胞系A549,结果显示,硒处理组的PD-L1表达水平显著降低,且T细胞的杀伤活性显著提高。

4硒在肿瘤治疗中的应用

4.1在化疗中的应用

硒通过提高化疗药物的细胞毒性、增加药物摄取、增强抗增殖作用和促进药物诱导的凋亡,从而提高化疗药物的抗肿瘤效果。同时,硒通过其抗氧化和抗炎作用,保护正常细胞并减少化疗药物的毒性反应,显著提高患者的耐受性和生活质量。

4.1.1增强化疗效果 研究发现,补充硒能够显著增强顺铂(Cisplatin)的化疗效果。研究中,患者被随机分为两组,一组接受顺铂治疗,另一组在顺铂治疗的基础上补充硒。结果显示,补充硒的患者肿瘤缩小率更高,且无进展生存(PFS)期明显延长。研究人员认为,硒通过增加ROS水平和诱导细胞凋亡相关基因的表达,从而增强顺铂的细胞毒性。另有研究表明,硒能够增强多柔比星(doxorubicin)在乳腺癌患者中的药物摄取。该研究将患者分为两组,一组接受标准多柔比星治疗,另一组在此基础上补充硒。结果显示,补充硒的患者多柔比星在肿瘤组织中的积累显著增加,肿瘤缩小率也更高。进一步研究表明,硒通过调节药物转运蛋白的表达,如上调多药耐药蛋白1(MDR1)的表达,促进多柔比星在肿瘤细胞中的积累。此外,硒能够显著增强紫杉醇(paclitaxel)对肺癌患者的抗增殖作用。在这项研究中,患者被随机分为两组,一组接受紫杉醇治疗,另一组在紫杉醇治疗的基础上补充硒。结果显示,补充硒的患者治疗反应率更高,总生存(OS)期也显著延长。研究人员认为,硒通过调控细胞周期相关蛋白的表达,如上调p21和p27的表达,导致细胞在G2/M期阻滞,从而抑制肿瘤细胞增殖。

4.1.2减轻化疗毒性 硒能够减少顺铂引起的肾毒性,可改善顺铂治疗的具有A549细胞等表型的非小细胞肺癌(NSCLC)的预后。硒能够显著减少多柔比星引起的心肌炎症反应。Yang HB等认为,硒可能通过调节Nrf2-NL-RP3通路来预防多柔比星诱导的心脏毒性。硒能够显著减少紫杉醇引起的周围神经毒性。硒能够显著减少氟尿嘧啶(5-FU)引起的胃肠道损伤。用富含硒的酵母处理小鼠的小肠CXCL1/KC水平、病理组织氧化应激损伤降低了,5-FU诱导的小鼠肠道黏膜炎改善了。

4.2在放疗中的应用

放疗是肿瘤治疗的重要手段之一,通过高能辐射杀死癌细胞。然而,放疗的效果受限于其对肿瘤细胞的选择性杀伤,以及对正常组织的损伤。近年来,硒因其抗氧化、抗炎和免疫调节特性,在辅助放疗中的潜力得到了广泛关注。研究表明,硒不仅可以增加放疗的敏感性,还可以显著保护正常组织细胞。

4.2.1增加放疗的敏感性 研究发现,硒补充能够显著提高肿瘤细胞的放射敏感性,补充硒的患者组肿瘤缩小率更高,且OS期显著延长。硒能够增强头颈部肿瘤患者对放疗的反应,在一项随机对照试验中,患者被随机分为两组,一组接受标准放疗,另一组在此基础上补充硒。结果显示,补充硒的患者治疗反应率更高,放疗后的肿瘤缩小率也显著增加。2018年的一项临床试验发现,硒能够显著增加放疗诱导的肿瘤细胞凋亡,补充硒的患者肿瘤细胞凋亡率显著提高,肿瘤控制率也更高。

4.2.2保护正常组织细胞 硒能够减少放疗引起的正常组织氧化应激和毒性反应,在补充硒的患者血清中氧化应激标志物水平显著降低,放疗引起的组织损伤也显著减少。临床研究结果显示,硒能够显著减少头颈部肿瘤患者放疗引起的口腔黏膜炎,补充硒的患者口腔黏膜炎的发生率和严重程度显著降低。此外,硒能够显著减少肺癌患者放疗引起的肺毒性,补充硒的患者放疗引起的肺炎和肺纤维化发生率显著降低,肺功能显著改善。

4.3与免疫治疗的结合

近年来,硒与免疫治疗的结合在临床研究中表现出显著的协同效应,增强了抗肿瘤免疫反应。硒通过激活免疫细胞(例如巨噬细胞和CD8 ⁺ T淋巴细胞)和释放促炎细胞因子(如γ干扰素)来逆转肿瘤微环境中的免疫抑制,从而获得抗肿瘤免疫。既往研究发现,硒在降低各种病毒感染的发生率和严重程度方面有着持续的历史,例如,德国的一项研究发现,存活的COVID-19患者血清样本中的硒状态明显高于未存活的COVID-19患者。此外,COVID-19患者的治愈率与区域硒状态之间存在显著的正线性关联。靶向异烟肼硒纳米颗粒可促进抗菌并协同杀菌破坏结核分枝杆菌,该纳米颗粒可促进结核分枝杆菌与溶酶体的融合,从而协同溶酶体和异烟肼对结核分枝杆菌的破坏作用,还能诱导结核分枝杆菌的自噬,并演变成溶酶体相关的自噬体结核分枝杆菌降解,这与ROS-线粒体和PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。此外,硒补充能够减少免疫治疗引起的不良反应,提高患者的治疗耐受性,例如,补充硒的黑色素瘤患者免疫相关不良反应的发生率显著降低,仅为28%,而对照组为45%。

5总结

硒作为一种多功能的微量元素,通过其抗氧化、抗炎和免疫调节特性,在肿瘤防治中发挥了重要作用。硒补充能够显著提高化疗和放疗的效果,减少其不良反应,增强免疫治疗的疗效。硒通过增加肿瘤细胞对治疗的敏感性,保护正常组织细胞,以及调节免疫反应,在多种肿瘤类型的治疗中显示出潜力。未来的研究应进一步探讨硒的最佳剂量和使用方式,以最大限度地发挥其抗肿瘤效能,并验证其在不同肿瘤类型中的临床应用效果。这将为肿瘤患者提供更有效的治疗方案,改善他们的预后和生活质量。