JAMA子刊｜美国最新回顾提示需注意儿童癌症生存者的衰老相关疾病风险

撰文 | 冉茂双  责编 | 周叶斌

近年来，儿童癌症的治疗取得了显著改善，超过 85% 的儿童或青少年患者在诊断后至少能够存活 5 年。然而，随着幸存者进入成年期，他们面临继发性癌症、心脏事件以及其他治疗相关等加速衰老的风险增加。癌症治疗与加速衰老表型的形成密切相关，但加速衰老的病因尚不完全清楚。研究数据显示，近 30% 的儿童癌症幸存者在成为 5 年幸存者的 15 年内报告了至少一个严重、威胁生命或致命的慢性健康状况（ chronic health condition CHC ）。并且，放化治疗暴露与多种 CHCs 相关，对一生中多种 CHCs 风险的评估，可以为幸存者在其整个生命周期内的健康状况提供更全面的了解，并为临床护理提供指导。因此， 与普通人群相比，儿童癌症幸存者在衰老相关健康问题（如乳腺癌、心力衰竭、心肌梗死、中风等）的严重程度和发病时间点方面有何不同，这一问题值得进一步研究和关注。

围绕这一问题，近 日，波士顿儿童医院 Jennifer M. Yeh 博士等人在 JAMA Oncology 期刊上发表题为 Accelerated Aging in Survivors of Childhood Cancer—Early Onset and Excess Risk of Chronic Conditions 的文章 ，揭示儿童癌症幸存者面临加速衰老相关疾病的风险。研究通过对 1970 年至 1999 年间诊断的 5 年儿童癌症幸存者的数据进行建模预测分析， 发现这些 幸存者比普通人群更早地出现与衰老相关的健康问题，风险也更高 。

主要结果：

• 5 年儿童癌症幸存者在 65 岁之前出现至少一种健康问题的可能性是普通人群的 2.7 倍，疾病发生时间比一般人群提前了 17.7 年，额外发病率高出 34.2 % 。

• 接受过放疗的儿童幸存者面临的风险更高，疾病发生时间较一般人群提前 22.0 年，额外发病率高出 37.3 % ，未接受放疗的幸存者疾病发生时间则提前 13.5 年，额外发病率高出 31.0 % 。

• 儿童癌症幸存者进入中年后的健康风险也显著增加。与一般人群相比，达到 40 岁的幸存者在 10 年内出现新健康状况的风险高出 6.2 倍。

本研究数据来源于美国儿童癌症幸存者研究（ CCSS ）队列，共纳入了 22585 名参与者，这些参与者在 21 岁之前被诊断为癌症，在 1970 年 1 月 1 日至 1999 年 12 月 31 日期间接受治疗，并在诊断后存活 5 年或更长时间，慢性健康状况通过参与者完成的调查问卷进行评估。一般人群对照组是通过匹配年龄、性别和日历年的个体，仅面临与年龄相关的风险。随后，使用 COMPASS 模型，模拟了癌症幸存者的临床过程，包括晚期复发、慢性健康状况的风险以及治疗相关的死亡率。该模型重点模拟了 8 种严重慢性健康状况 i-CHCs ，包括 4 种与治疗相关的癌症（乳腺癌、结直肠癌、胶质瘤和肉瘤）以及 4 种心血管疾病（心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病 / 急性心肌梗死、中风和瓣膜疾病）。

1. 65 岁前死亡率预测结果

基于年龄相关风险，一般人群中预测有 15.0 % 的个体在 65 岁前死亡。相比之下，儿童癌症 5 年幸存者中预测有近一半 45.6 % 在 65 岁前死亡（表 1 ），其中，死亡原因包括恶性疾病（除原发癌症复发外）占 38.1 % ，心血管疾病（ i-CVDs ）占 16.0 % ，以及原发癌症晚期复发占 11.9 % 。总体情况， 65 岁前的死亡率在治疗时代中有所下降（从 1970 年代的 54.0 % 降至 1990 年代的 41.2 % ），并且在白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肾母细胞瘤的幸存者中也呈现下降趋势，但在肉瘤或神经母细胞瘤幸存者中并未显著下降（图 1 ）。 达到中年（如 40 岁以上）与死亡率或 i-CHCs 风险的增加相关。例如，达到 40 岁的一般人群中，预计有 82.1 % 在 70 岁时仍存活；而在儿童癌症幸存者中，这一估计值仅为 52.7 % （表 1 ）。与一般人群相比， 40 岁时存活的癌症幸存者在未来 10 年内发展出新 i-CHCs 的相对风险为 6.2 倍，尽管随着年龄的增长，发展新 i-CHCs 的相对风险有所下降（ 50 岁时 10 年相对风险较低， 60 岁时更低），但风险仍高于普通人群水平（表 1 ）。

图 1. 预测 65 岁时累积死亡率及死因特异性分布

A. 所有诊断类型的五年幸存者； B. 一般人群对照组。深蓝色圆点和线条表示总死亡率，彩色条显示各死因在总死亡率中的比例， I-CVDs 心血管疾病。

2. 65 岁时 i-CHCs 的发病率

图 2 . 儿童癌症 5 年幸存者中 65岁 时预测的额外发病率和 i-CHC 发病率

A. 所有诊断类型的幸存者； B. 接受过放疗的所有诊断类型幸存者； C. 未接受放疗的所有诊断类型幸存者。彩色实线表示发病率均值，黑色竖线显示幸存者与一般人群 i-CHCs 累积发病率差值，黑色横线表示幸存者达到与一般人群相同 i-CHCs 累积发病率所需的年龄差值（以年为单位）。

3. 性别、原发癌症诊断及治疗时代与 i-CHCs 发病时间的关联

男性幸存者（发病时间提前 18.1 年；额外发病率增加 34.3 % ）与女性幸存者（发病时间提前 17.5 年；额外发病率增加 33.9 % ）的加速衰老估计值相似。中枢神经系统肿瘤的幸存者显示出 i-CHCs 发病时间的加速最快（ 24.0 年），而神经母细胞瘤和淋巴瘤的幸存者则具有最高的额外发病率（分别为 44.4 % 和 43.8 % ），白血病幸存者在发病时间提前（ 11.6 年）和额外发病率增加（ 24.8 % ）两个指标上均表现出最有利的结果（表 1 ）。在所有幸存者中， CHCs 发病时间的加速程度随治疗时代略有下降，从 20 世纪 70 年代治疗的个体的 18.5 年降至 20 世纪 90 年代的 17.1 年。然而，额外发病率却有所上升，从 20 世纪 70 年代的 31.8 % 增加到 20 世纪 90 年代的 35.3 % （图 3 ）。这一趋势是由于竞争风险所致，随着晚期复发死亡率的下降，更多幸存者得以存活并发展出 i-CHCs 。

图 3. 按治疗年代划分的幸存者中预测的额外发病率和 i-CHC 发病率

A. 1970-1979 年确诊的所有诊断类型幸存者； B. 1980-1989 年确诊的所有诊断类型幸存者； C. 1990-1999 年确诊的所有诊断类型幸存。彩色实线表示发病率均值，黑色竖线显示幸存者与一般人群 i-CHCs 累积发病率差值，黑色横线表示幸存者达到与一般人群相同 i-CHCs 累积发病率所需的年龄差值（以年为单位）。

后记

该研究根据已有队列和问卷调查数据建立模型，预测并量化了儿童癌症幸存者终身健康风险，揭示其面临显著的加速衰老效应，到 65 岁时，超半数幸存者至少患 1 种 i-CHC ，风险是一般人群的 3 倍，发病年龄平均早 20 年左右。并强调了为儿童癌症幸存者提供癌症和心血管疾病（ CVD ）预防及筛查的重要性，建议比一般人群提前几十年实施相关措施。

该研究揭示了癌症治疗的长期健康影响，提示我们的临床研究者们开发毒性更少的治疗方案以减少治疗相关晚期效应的发生，医生应根据患者的具体情况调整治疗强度，提高个性化治疗决策。如在 GD2 免疫治疗时代，重新考虑儿童神经母细胞瘤治疗中的高剂量化疗 / 干细胞拯救的使用。

儿童癌症幸存者应提高风险意识，更加积极地管理健康并改善生活质量，并通过个性化随访、早期干预、采取健康的生活方式（如戒烟戒酒、控制体重、定期运动等）等手段降低 CHCs 风险。

当然，该研究还存在一些的局限性，例如，由于儿童癌症的罕见性和某些继发性健康问题（ CHCs ）病例数量较少，也未纳入 1999 年后诊断的幸存者，而近年来，儿童癌症治疗方案的毒性特征发生了显著变化。并且该研究没有纳入可改变的生活方式因素（如吸烟、饮酒、身体活动、体重指数）或遗传变异因素等的影响，这些因素在心血管疾病的发生和发展中起着重要作用，其缺失可能导致对健康风险的预测不够全面。未来研究可以更全面地评估癌症幸存者的长期健康风险，并为制定更精准的预防和筛查策略提供依据。

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排版 | Sheila   校对 | uu