双管齐下，击杀“癌王”！新研究找到了攻击胰腺癌的关键弱点

DNA损伤修复（DDR） 途径在胰腺癌的发生和发展中起着关键作用。正常细胞在受到DNA损伤时，会启动一系列修复机制，以维持基因组的稳定。然而，胰腺癌细胞的DDR途径常常发生异常并促进肿瘤的发生。

TOPBP1 是DDR途径中的一个重要蛋白，它参与了DNA复制、DNA损伤修复和细胞周期检查点等多个细胞过程。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、南通大学附属肿瘤医院、南京医科大学附属泰州人民医院的联合研究团队通过对179例胰腺癌患者的临床数据分析，发现了一个令人意外的现象： TOPBP1在胰腺癌组织中的表达水平显著高于正常组织，而且表达量越高，患者的预后越差。同时，TOPBP1的高表达与肿瘤的恶性程度呈正相关。

他们发现，TOPBP1表达不同的胰腺癌细胞系对奥拉帕尼的敏感度具有差异， TOPBP1表达高的细胞系对药物的敏感度更低。 当研究人员用基因编辑技术降低TOPBP1表达后，癌细胞对奥拉帕尼的敏感性几乎翻倍。

分析结果显示，TOPBP1高表达的癌细胞更依赖DNA损伤修复相关的ATR通路来恢复。当TOPBP1被抑制时，ATR通路会发生"瘫痪"，迫使癌细胞转而依赖另一条修复路径——ATM通路。而奥拉帕尼的作用就是制造DNA损伤，当ATM通路不堪重负时，癌细胞就会因无法修复DNA损伤而走向死亡。

这一发现不仅解释了TOPBP1的作用机制，更提供了一个绝佳的治疗思路： 如果能同时抑制ATR通路和PARP，就能对TOPBP1高表达的癌细胞造成致命打击！ 随后，研究团队获取了胰腺导管腺癌患者的肿瘤组织，药明康德为团队建立了用于后续分析验证的模型，用于模拟肿瘤在体内的生长和反应。

研究团队测试了奥拉帕尼与ATR抑制剂AZD6738联用的效果，结果发现原代细胞0037细胞系对奥拉帕尼和AZD6738联合治疗的敏感性较高。这类细胞TOPBP1的表达水平较高，因此提升了其对联合治疗的敏感性。这种超协同效应的产生源于癌细胞DNA修复系统的"双路封锁"： AZD6738抑制ATR通路，使癌细胞丧失主要的DNA损伤修复能力；奥拉帕尼持续制造DNA损伤，迫使癌细胞依赖已受损的ATM通路，最终引起细胞凋亡。

这些结果表明， TOPBP1有望成为一种新的生物标志物，帮助医生更精准地筛选可能受益于PARP抑制剂治疗的患者群体。 此外，研究也提出了一种创新的联合治疗方案，有望让更多胰腺癌患者从PARP抑制剂治疗中获益。

参考资料：

[1] Tang, Xiao-Mei, et al. "TOPBP1 as a Potential Predictive Biomarker for Enhanced Combinatorial Efficacy of Olaparib and AZD6738 in PDAC." Cell & Bioscience, vol. 15, no. 17, 2025, doi:10.1186/s13578-025-01350-9