乳腺癌研究进展篇(一）——《中国恶性肿瘤学科发展报告（2024）》
ONCOLOGY
# 乳腺癌 #
中国抗癌协会整合乳腺癌委员会
概述
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，在我国女性恶性肿瘤中，其发病率和死亡率分别位居第2位和第5位，且发病率呈现逐年上升和年轻化趋势，严重威胁女性健康。在中国抗癌协会的领导下，乳腺癌专业委员会的各位专家在过去一年里在精准治疗模式创新、新型药物与联合治疗方案优化、新靶点发现与临床转化、免疫联合治疗探索等方面取得了突破性进展。特别是中国原创研究在国际学术舞台上获得广泛关注，多项成果发表于国际顶级期刊。其中，三阴性乳腺癌精准免疫治疗领域的突破尤为显著，传统化疗与中国原创免疫治疗药物的临床研究不仅为免疫联合化疗提供了高质量的询证医学证据，还验证了新分型的理念。从基础机制探索的突破到临床应用的巨大潜力，标志着我国在乳腺癌治疗领域的原创研究已达到国际领先水平。本报告将分别从临床和基础转化研究的角度，对2024年乳腺癌专科领域一些代表性成果及其意义进行阐述。
国内乳腺癌基础转化研究进展
1.乳腺癌基础转化研究发展现状
近年来，我国在乳腺癌基础研究领域取得了显著进展，形成了多维度、跨学科的研究格局。研究重点集中在乳腺癌的分子分型、耐药机制、生物标志物以及精准治疗策略等方面。通过对乳腺癌分子分型的深入分析，研究者揭示了不同分型在治疗响应上的显著差异，并提出了针对性的治疗策略，为个体化治疗奠定了理论基础。在耐药机制研究中，研究者们深入探索了内分泌治疗、HER2靶向治疗以及化疗耐药的分子机制，并开发了多种潜在的耐药逆转策略。同时，利用液体活检、蛋白质组学等技术，研究者发现了多个有前景的生物标志物，为乳腺癌的早期诊断和预后评估提供了新的方向。此外，多组学分析的应用进一步优化了精准治疗策略，推动了乳腺癌治疗的个性化发展。人工智能等新技术的涌现也为乳腺癌的精准治疗提供了新的思路和方法。总体而言，中国乳腺癌基础研究的发展不仅加深了对乳腺癌分子机制的理解，更为未来治疗策略的创新和发展提供了坚实的基础和广阔的方向。
2.乳腺癌基础转化研究新进展
2.1 腔面型乳腺癌
2.1.1 cGAS-STING通路失活在腔面型乳腺癌耐药中的机制：逆转耐药新策略 [1]
邓蓉教授团队通过比较内分泌治疗敏感和耐药肿瘤的微环境特征，发现过度激活的AKT激酶阻碍STING/TBK1/IRF3三聚体的形成，从而抑制cGAS-STING信号通路的活性。同时，cGAS-STING信号的失活进一步促进AKT的磷酸化，二者形成正反馈循环，通过重塑免疫抑制微环境加剧内分泌耐药。进一步研究表明，AKT抑制剂能够恢复cGAS-STING通路的活性，而STING激动剂则可进一步激活该信号通路，从而引发固有免疫和适应性免疫应答。该研究提出，联合应用STING激动剂和AKT抑制剂有望逆转内分泌治疗耐药性，为提升腔面型乳腺癌患者的治疗效果带来新希望。
2.1.2 SMAD4在腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药中的关键作用及其作为生物标志物的潜力 [2]
SMAD4在乳腺癌内分泌抵抗中的作用机制尚不明确。刘胜春教授团队发现，SMAD4的缺失通过整合雌激素受体和ERBB信号通路，促进内分泌耐药的发生。进一步研究表明，联合使用雌激素受体抑制剂（如他莫昔芬或氟维司群）、ERBB信号抑制剂（如拉帕替尼）以及自噬抑制剂（如氯喹），可以有效克服由SMAD4缺失引起的内分泌耐药。这种多靶点联合治疗策略不仅针对耐药的核心机制，还通过抑制自噬来增强治疗效果，为临床治疗提供了新的思路。此外，SMAD4的表达水平还可作为预测耐药和指导治疗选择的潜在生物标志物，有助于实现乳腺癌的精准治疗。
2.1.3 MAP3K1突变与腔面型乳腺癌免疫逃逸：酪胺增敏免疫治疗的潜力 [3]
免疫治疗在腔面型乳腺癌中的应用仍处于探索阶段，需进一步研究以明确其疗效和机制。余科达教授团队发现，腔面型乳腺癌的免疫异质性与MAP3K1突变相关。MAP3K1突变通过促进抗原肽转运体1/2 mRNA的降解，抑制了MHC-I介导的肿瘤抗原呈递，从而削弱了CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫能力，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。研究还发现，后生物制剂酪胺能够逆转MAP3K1突变引起的MHC-I表达降低，从而增强免疫治疗的效果。在临床转化策略方面，本研究提出了酪胺与抗PD-1免疫治疗联合使用的潜在应用前景。这一发现为腔面型乳腺癌的免疫治疗提供了新的理论依据，也为未来开发针对免疫异质性的个性化治疗策略奠定了基础。
2. 2 HER2阳性/HER2-low乳腺癌
2.2.1 肿瘤模拟中枢神经系统抗炎机制：HER2阳性乳腺癌免疫治疗的潜在靶点 [4]
临床前研究表明，抗HER2治疗与免疫治疗在促进抗肿瘤免疫中具有协同作用，但临床试验结果却不尽如人意。苏士成教授团队通过建立前瞻性治疗的多组学队列，发现曲妥珠单抗耐药的肿瘤高表达大脑中富含的NAT8L及其代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA）。肿瘤细胞可通过模拟中枢神经系统的抗炎机制，通过NAA破坏免疫突触的形成，介导免疫逃逸。这一研究结果提示，NAT8L是增强HER2阳性乳腺癌免疫治疗疗效的潜在靶点。
2.2.2 PROTAC技术助力克服HER2靶向治疗耐药 [5]
PIK3CA/PTEN基因突变导致的PI3K-AKT信号通路过度激活与HER2靶向治疗耐药显著相关。然而，PI3K抑制剂在临床试验中效果有限。陈策实教授团队利用体内外模型全面评估了PI3K-PROTAC靶向携带PIK3CA突变的HER2阳性肿瘤细胞的能力，发现PI3K-PROTAC通过招募CRBN蛋白，诱导PI3K-p110α的泛素化降解，从而抑制PI3K-AKT信号通路的激活。此外，PI3K-PROTAC能够有效降解p110α蛋白，并通过其可循环利用的特性实现多次靶蛋白降解，从而持久抑制PI3K-AKT信号通路。研究指出，PI3K-PROTAC与拉帕替尼的联合应用是HER2阳性乳腺癌患者的潜在治疗方案。未来的研究可以进一步探索PI3K-PROTAC在其他HER2阳性乳腺癌模型中的应用，并通过临床试验验证其在患者中的疗效和安全性，为克服抗HER2治疗耐药提供新的思路。
2. 2.3大语言模型助力HER2阳性乳腺癌诊断 [6]
瞿佳教授团队构建了一种名为MINIM的新型医学图像生成模型，旨在通过文本指令合成多种器官和成像方式的医学图像，以解决高质量医学影像数据稀缺的问题。MINIM模型涵盖多种模式和器官，包括光学相干断层扫描、眼底、胸部X光和胸部CT等，能够基于文本指令在不同的成像模式下合成不同器官的医学图像，具有作为通用医学人工智能的潜力。MINIM在识别HER2阳性乳腺癌方面具有更高的敏感性和特异性。通过生成合成MRI图像，MINIM能够将HER2状态分类的准确率从79.2%提升至94.0%。这一进展有望精准挑选HER2靶向治疗的获益人群，提升患者的治疗效果和生存率。
2.2.4 HER2-low转移性乳腺癌循环肿瘤DNA的基因图谱 [7]
徐兵河院士团队通过对1071名转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者的ctDNA样本进行回顾性分析，发现TP53、PIK3CA和ESR1是HER2-low MBC中频繁突变的基因。与HER2-0组相比，HER2-low组的突变与代谢途径改变相关。在携带ERBB2突变并接受吡罗替尼治疗的患者中，HER2-low组的疾病控制率和客观反应率显著高于HER2-0组。尽管在化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗方面，HER2-0和HER2-low乳腺癌患者之间没有显著差异，但在代谢途径相关基因突变的患者中，HER2-low组对上述治疗的反应更强。此外，动态分析显示，HER2-low MBC患者在初始两个治疗周期后，其分子肿瘤负担指数的下降或ctDNA的早期清除与生存期延长相关。这些发现为HER2-low MBC的个性化治疗策略提供了重要参考。
2.3 三阴性乳腺癌
2.3.1代谢物GDP-M通过促进同源重组修复增敏免疫治疗 [8]
精准分型的建立有助于发现新靶点，进而制定更有效的治疗策略。邵志敏教授、江一舟教授团队基于三阴性乳腺癌“复旦分型”的研究结果，发现基底样免疫抑制（basal-like immune-suppressed, BLIS）亚型中，鸟苷二磷酸甘露糖（guanosine diphosphate-mannose, GDP-M）焦磷酸化酶A低表达导致GDP-M积累。GDP-M通过促进BRCA2泛素化降解，导致同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency, HRD），从而增加肿瘤细胞对DNA损伤剂的敏感性。此外，GDP-M能够激活STING依赖的抗肿瘤免疫反应，增强抗PD-1免疫治疗的效果。研究指出，GDP-M有望逆转BLIS亚型对PARP抑制剂的耐药，从而优化“复旦四分型”的治疗策略。将GDP-M、PARP抑制剂和抗PD-1免疫治疗相结合的策略，为低HRD评分的三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
2.3.2 磷酸化HDAC6驱动乳腺癌染色质结构异常：靶向液-液相分离失调的治疗策略 [9]
既往研究表明，异常的液-液相分离在驱动癌症多种特征的行程中发挥了关键作用，然而其在三阴性乳腺癌中的具体作用尚不明确。赵蔚教授团队发现，磷酸化的HDAC6能够重塑染色质结构，恢复染色质区域和拓扑关联域边界的正常状态，在三阴性乳腺癌细胞核内形成液-液相分离。该过程对于异常染色质结构的形成至关重要，最终导致染色质结构重塑和转录表达谱改变，从而介导肿瘤生长。研究筛选出一种HDAC6抑制剂Nexturastat A，可靶向磷酸化HDAC6的相分离，具有显著的抗三阴性乳腺癌活性，且对非癌细胞的毒性较低。这一发现为开发针对难治性三阴性乳腺癌的新型治疗药物提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索Nexturastat A的临床应用潜力，包括其与其他化疗药物或免疫治疗药物的联合应用，以期为三阴性乳腺癌患者提供更有效的治疗选择。
2.3.3 联合靶向CDK4/6与CDK7：三阴性乳腺癌治疗新策略 [10]
CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌中取得了较好的疗效，但三阴性乳腺癌对其仍存在较大的耐药性。郭小毛教授团队研究发现，双重抑制CDK4/6和CDK7能够显著增强对三阴性乳腺癌的治疗效果。该联合疗法通过抑制FOXM1诱导的SREBF1表达，减少胆固醇合成关键基因的招募，导致细胞内胆固醇生物合成显著降低，从而抑制肿瘤的生长。此外，研究利用临床样本数据，证实高胆固醇合成基因活性与三阴性乳腺癌患者的低生存率相关。该研究表明，通过同时靶向 CDK4/6 和 CDK7，可以为三阴性乳腺癌提供全新的治疗策略，值得进一步的临床试验验证。
2.3.4 人工智能技术辅助三阴性乳腺癌新药开发 [11]
庞志清教授团队将人工智能技术应用于三阴性乳腺癌药物筛选领域。研究团队通过分析大量三阴性乳腺癌患者的转录组数据，结合药物数据库挖掘，开发了一种生物因子调控的神经网络模型，用于快速筛选和优化能够诱导焦亡的药物组合。研究发现，米托蒽醌和藤黄酸的组合在模型预测中表现出显著的协同效应，并通过实验验证了其诱导焦亡和抗肿瘤免疫反应的能力。研究团队进一步制备了基于该药物组合的仿生纳米晶体（MG@PM），并揭示了其通过核糖体应激调控焦亡相关基因的独特机制。在三阴性乳腺癌模型中，MG@PM不仅显著诱导了焦亡，还通过激活系统性抗肿瘤免疫反应，抑制了肿瘤的转移。这一研究不仅为三阴性乳腺癌治疗提供了新的策略，也为基于多组学和人工智能的药物发现提供了一个创新的范例，展示了精准医疗和智能药物开发的潜力。
2.4 全乳腺癌研究成果
2.4.1 中国乳腺癌多组学图谱（CBCGA） [12]
多组学分析结果可用于指导乳腺癌的精准治疗。然而，在公开发表的大规模研究中，中国患者群体的代表性明显不足。为此，邵志敏教授、江一舟教授团队建立了包含773例中国乳腺癌患者的临床队列，系统分析了患者在基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、放射组学以及数字病理学方面的特征，绘制出迄今为止最大规模的亚洲人群全乳腺癌特征图谱，基于优化分型鉴定潜在治疗靶点，提出相应的精准治疗策略。结果显示，相比西方人群，中国乳腺癌患者群体特征差异显著，例如存在更高频率的AKT1突变，HER2富集亚型的比例更高等。在整合这些数据的基础上，研究团队通过机器学习方法整合多模态数据，优化乳腺癌复发风险分层。这项多组学图谱工作有望进一步提升中国乳腺癌患者的精准治疗水平。
2.4.2 环状RNA助力肿瘤疫苗新策略 [13]
宋尔卫院士团队通过系统分析乳腺癌样本，成功鉴定出一种由环状RNA编码的新型抗原肽。在临床队列研究中，该抗原肽的表达水平与CD8 + T细胞的浸润程度显著正相关，并且与患者的良好预后密切相关。基于这一发现，研究人员开发了相应的疫苗，并发现其在荷瘤小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤效果。这项研究成果首次证实，以肿瘤特异性环状RNA为靶点的疫苗策略可能为肿瘤免疫治疗提供一种新的有效途径。
2.4.3 芳香烃受体活性促进乳腺癌转移前微环境的形成：转移性乳腺癌治疗新靶点 [14]
预转移生态位（pre-metastatic niche, PMN）的形成对乳腺癌远处转移至关重要。王瑛教授团队揭示了乳腺癌细胞分泌的GM-CSF通过STAT5信号通路激活肺部巨噬细胞中的芳香烃受体，导致PD-L1表达增加，从而促进调节性T细胞的分化，形成免疫抑制性PMN。这项研究表明，芳香烃受体在乳腺癌肺转移中具有重要的临床应用潜力，通过抑制 AHR 的活性，可能有助于恢复免疫系统的抗肿瘤功能，从而为乳腺癌的治疗提供新的策略。此外，AHR 和 PD-L1 的表达水平与 Treg 细胞的浸润水平呈正相关，可作为乳腺癌患者预后评估指标。
2.4.4 反馈环路调节乳腺癌对雌激素反应的干性：靶向治疗新策略 [15]
徐兵河教授团队通过体内外实验，揭示了MTA1和MTA3/TRIM21之间的负反馈调节环路对乳腺癌干细胞特性和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的影响。研究表明，MTA1通过抑制TRIM21和MTA3的转录促进乳腺癌进展，而MTA3和TRIM21则分别通过抑制转录和调控蛋白稳定性来影响MTA1功能。此外，雌激素能够破坏MTA1与MTA3以及MTA1与TRIM21之间的平衡，从而影响乳腺癌的干细胞特性和EMT过程。在临床转化研究中，团队发现MTA1、MTA3和TRIM21的表达水平与乳腺癌患者的预后密切相关，可作为潜在的预后生物标志物。而MTA1作为乳腺癌进展中的关键分子，有望成为未来乳腺癌治疗的新靶点。
总结与展望
2024 年，我国在乳腺癌基础与转化研究领域取得了丰硕的成果，研究范围涵盖了从分子机制到治疗策略的广泛探索，整体研究格局正朝着多维度、跨学科的方向稳步迈进。研究不仅深化了对乳腺癌不同亚型及其耐药机制的理解，也推动了精准治疗和早期诊断方法的创新。通过多组学技术，研究者进一步优化了乳腺癌的个性化治疗方案，探索了新型治疗靶点和生物标志物。此外，人工智能等新兴技术的应用为乳腺癌的早期筛查和治疗方案优化提供了新的视角。未来研究将持续关注乳腺癌免疫逃逸机制、耐药成因及多元化治疗方案的深入探索，以期进一步提升患者的治疗效果和生存质量。
国内乳腺癌系统治疗研究进展
3. 国内乳腺癌系统治疗研究
3.1 早期三阴性乳腺癌再添新证：新辅助免疫治疗新方案（CamRelief 随机对照、双盲、III期临床研究）
卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展了一项III期CamRelief研究 [16-17] ，旨在评估卡瑞利珠单抗/安慰剂联合含铂化疗新辅助治疗在早期或局部晚期TNBC中的疗效和安全性。研究主要纳入临床分期为Ⅱ-Ⅲ期的早期侵袭性TNBC，既往未接受过任何系统性治疗的患者，按1:1随机分组，分别接受PD-1单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇以及卡铂4周期，后序贯ddAC 4周期的新辅助治疗，术后单抗组继续接受卡瑞利珠单抗1年的辅助治疗，本研究的主要研究终点为完全病理缓解率（pCR）；截至2023年9月30日，共441例患者随机接受治疗（卡瑞利珠单抗组，n=222；安慰剂组，n=219）。结果显示，卡瑞利珠单抗+化疗组的pCR率为56.8%，安慰剂+化疗组的pCR率为44.7%，客观缓解率（ORR）则分别为87.4%和82.6%。在安全性方面，卡瑞利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与安慰剂组相当，主要AE为血液学毒性。
CamRelief证实卡瑞利珠单抗联合含铂以及ddAC强化新辅助化疗可显著提高早期或局部晚期TNBC患者的pCR率，无论临床分期、淋巴结状态，pCR均获益一致，且安全可控，有望作为此类患者新辅助治疗的新选择。研究结果已在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2024 SABCS）全体大会环节（General Session）亮相，且同时发表在国际权威杂志《美国医学会杂志》（JAMA，影响因子63.1）。
3.2 晚期三阴性乳腺癌一线免疫治疗新方案（TORCHLIGHT III期研究）
晚期三阴性乳腺癌（TNBC）除了常规化疗外，治疗方案有限，预后相对较差。为了评估化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂在 TNBC 一线治疗中的效果，既往有多项大型随机 III 期临床试验已开展。然而结果喜忧参半，因此仍需进一步研究以确定最佳的化疗-免疫疗法组合。中国人民解放军总医院江泽飞教授团队开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究 ——TORCHLIGHT 研究 [18] ，旨在比较特瑞普利单抗与安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）治疗初治转移性或复发性局部晚期 TNBC 患者的疗效和安全性，研究主要终点是 PD-L1 阳性亚组和 ITT 人群的无进展生存期（PFS）。共入组531例患者（试验组 353 例，对照组 178 例），结果在 PD-L1 阳性人群中，与安慰剂相比，特瑞普利单抗显著延长中位 PFS 2.8 个月（8.4个月vs 5.6个月），降低疾病进展或死亡风险 35%（HR=0.65， P =0.0102），OS分析显示,无论在PD-L1阳性人群还是ITT人群中, OS均呈现出改善趋势。在安全性方面，试验组相对于对照组更常发生甲状腺功能减退、恶心和气喘等不良反应。这些不良事件情况与检查点抑制剂的已知风险一致。
该结果表明，在白蛋白结合型紫杉醇基础上加用特瑞普利单抗可显著改善PD-L1阳性(CPS21)转移性或复发性TNBC患者的PFS,且安全性良好，进一步验证了在化疗中加入PD-1抑制剂治疗晚期TNBC的临床价值。研究全文已于2024年1月在 Nature 子刊《 Nature Medicine 》上发表。
3.3 HR+ /HER2- mBC治疗新选择：戈沙妥珠单抗阳性结果带来（EVER-132-002 Ⅲ期桥接研究）
戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首款Trop-2 抗体偶联药物（ADC），基于ASCENT研究、TROPiCS-02研究，已在国际上取得晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期HR+/HER2-乳腺癌适应症，并获得了国内外指南的一致推荐。为了助推SG在国内实现可及，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔了SG在亚洲 HR+/HER2-乳腺癌患者的EVER-132-002研究 [19] 。研究共入组包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2- mBC患者，按1:1随机分组后分别予以SG或医生选择的化疗方案（TPC）治疗，主要终点是根据盲法独立中央审查确定的无进展生存期（PFS）。结果达到了主要终点：与化疗相比，戈沙妥珠单抗显著改善了患者的中位PFS（4.3个月 vs 4.2个月，HR：0.67， P =0.0028）和中位OS（21.0个月 vs 15.3个月，HR：0.64， P =0.0061）。在安全性方面，SG在HR+/HER2-乳腺癌患者中的表现与既往研究相似，主要以血液学毒性、腹泻为主，未发生间质性肺炎等需要特殊关注的不良反应。
EVER-132-002研究在亚洲HR+/HER2-患者中对SG的临床应用进行了再次验证，复现了TROPiCS-02研究在疗效和生活质量方面的表现，印证了SG临床应用的价值。结果在2024年10月1日全文发表于《 Nature Medicine 》，彰显了国内外同行对其的一致认可，也为亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在内分泌经治耐药后的未满足治疗需求带来新的解决方案。
3.4 HER2阳性乳腺癌新辅助降阶治疗新视角(HELEN-006 III期研究)
抗HER2靶向药物可以显著提升HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率，增加患者的临床获益。然而，标准的新辅助治疗方案通常包含多种化疗药物，常常伴随较严重的不良反应。为优化新辅助治疗策略，更好地减少化疗毒副反应并充分发挥抗HER2治疗优势，由河南省肿瘤医院刘真真教授团队开展了首个评估白蛋白结合型紫杉醇联合HP（nab-PHP）对比TCbHP在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中疗效及安全性的Ⅲ期HELEN-006研究 [20] ，共669例接受随机治疗（研究组：n=332，对照组：n=337），从疗效数据来看，与对照组相比，研究组达到pCR的患者比例更高（66.3% vs 57.6%），组间pCR率差异具有统计学显著性，证实了nab-PHP治疗的优效性；安全性方面，除了神经病变，其他不良事件较少。
该研究揭示了nab-PHP方案较标准TCbHP方案具有更高的pCR率和更好的耐受性，为化疗降阶治疗开辟了新路径，2024年11月26日，研究结果在线发表在《 The Lancet Oncology 》。
3.5 新辅助/辅助治疗HER2阳性早期/局部晚期乳腺癌的双靶中国数据一锤定音：（PEONY研究）
该研究一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验 [21] ，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展，旨在评估帕妥珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+化疗在早期或局部晚期乳腺癌患者的疗效、安全性和耐受性。研究共纳入329例原发肿瘤大于2 cm的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌女性患者，随机分为帕妥珠单抗组219例，安慰剂组110例，主要终点是pCR，次要终点包括无事件生存期（EFS）、无疾病生存期（DFS）和OS。结果达到了其主要终点，与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组的pCR更高（39.3%对比21.8%），两组差异为17.5%（95%CI：6.9%-28.0%， P =0.001），达到了主要终点，5年EFS率分别为84.8%和73.7%，5年DFS率分别为86.0%和75.0%。帕妥珠单抗组和安慰剂组的的严重不良事件≥3级AE的发生率均相似，其中。总的来说，HER2双重阻断策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）的安全性可控，未发现新的安全性信号。
研究全文于2024年3月发表在《 Nature Communications 》进一步证实了“曲帕双靶”在HER2阳性乳腺癌新辅助/辅助治疗中的积极作用，增加了该方案术前术后全程治疗的循证依据。
3.6 HER2+晚期乳腺癌的一线治疗，中国原创研究在探索中持续成长（PHILA III期临床研究）
吡咯替尼是我国自主研发的一款不可逆的 HER2/EGFR 双靶点酪氨酸激酶抑制剂。PHILA研究是一项由徐兵河院士牵头开展的一项随机、双盲、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验 [22-23] ，旨在探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效，主要终点是研究者评估的PFS。研究纳入了590名既往未经系统治疗的HER2阳性mBC患者，并以1：1的比例随机分配接受口服吡咯替尼或安慰剂，同时联合静脉注射曲妥珠单抗（和多西他赛。PHILA试验的中期分析表明，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛（HT组）相比，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyroHT组）在未经治疗的HER2阳性mBC患者中，显著改善了PFS。然而，当时总生存期（OS）数据尚未成熟。更新结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛提供了显著的PFS获益（22.1个月 vs 10.5个月，HR：0.44），并且转化为潜在的OS获益（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89； p =0.0038）,吡咯组和曲妥组的3年和4年OS率分别为80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。安全性方面，与中期分析结果一致，未观察到新的安全性信号。PyroHT组和HT组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为90.9% vs 77.5%。3级腹泻发生率分别为47.8% vs 4.4%，未发生4-5级腹泻事件。
PHILA研究主要研究成果荣登医学顶刊BMJ，近期SABCS的数据更新进一步夯实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛能显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS和OS的临床证据，支持该方案成为此类患者的更有针对性的一线治疗方案。
【主编】
吴 炅 复旦大学附属肿瘤医院
【副主编】
张 瑾 天津医科大学肿瘤医院
陈佳艺 上海交通大学附属瑞金医院
陈武进 福建中医药大学附属第三人民医院
敬 静 四川大学华西医院
李长忠 北京大学深圳医院
刘 红 天津医科大学肿瘤医院
裘佳佳 复旦大学附属肿瘤医院
田艳涛 中国医学科学院肿瘤医院
王 燕 天津医科大学肿瘤医院
尹 健 天津医科大学肿瘤医院
【编委】（按姓氏拼音排序）
葛 睿 复旦大学附属华东医院
黄 建 浙江大学医学院附属第二医院
江一舟 复旦大学附属肿瘤医院
金 锋 中国医科大学附属第一医院
刘晶晶 天津医科大学肿瘤医院
刘 艳 天津医科大学肿瘤医院
齐晓伟 陆军军医大学西南医院
汪 成 上海市第二人民医院
叶松青 福建省立医院
余科达 复旦大学附属肿瘤医院
杨犇龙 复旦大学附属肿瘤医院
袁 芃 国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院
张国君 北京大学肿瘤医院云南医院
张 剑 复旦大学附属肿瘤医院
张清媛 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
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参考文献（向上滑动阅览）
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