Nat Med | 中山大学方文峰/张力发现晚期非小细胞肺癌的潜在治疗新策略

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌病例的80–85%。超过一半的患者被诊断为晚期。晚期非小细胞肺癌的标准初始治疗包括以铂类为基础的化疗、免疫检查点抑制剂和针对特定基因组改变的靶向治疗，通常提供71–97%的疾病控制率(DCR )。然而，对于大多数患者来说，耐药性是不可避免的。 上述治疗失败后，目前可用的补救疗法，如单药化疗和/或抗血管内皮生长因子药物，与低反应率和惨淡的生存结果有关。对于患有难治性晚期非小细胞肺癌的患者，能够控制疾病和延长生存期的更有效的疗法仍然是未满足的需求。

TROP2是一种在各种癌症中过度表达的跨膜糖蛋白。最近，由于其在肿瘤细胞中的普遍表达和高摄取率，它已成为ADC的一个有吸引力的靶标。TROP2导向的ADC在几种恶性肿瘤中表现出显著的疗效，并已被批准用于治疗乳腺癌和尿路上皮癌。在肺癌中，sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)这两种 TROP2-ADC在1/2期试验中均报告了在晚期非小细胞肺癌中有良好的临床活性。 然而，在未经选择的既往接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者中进行的sacituzumab govitecan和Dato-DXd随机3期试验均以失败告终。迄今为止，非小细胞肺癌尚未批准TROP2-ADC。

EGFR 激活突变的存在增加了sac-TMT的内化和活性（图源自 Nature Medicine ）

Sac-TMT(也称为SKB264或MK-2870)是一款新型TROP2directed ADC25。与sacituzumab govitecan和Dato-DXd相比，sac-TMT采用了一种独特的接头-有效载荷系统，以增强其稳定性和抗肿瘤活性，同时将肿瘤外毒性降至最低。 在临床前研究中，sac-TMT在多种恶性肿瘤的细胞系来源和患者来源的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性和理想的耐受性 。在3期OptiTROP-Breast01研究中，sac-TMT在重度预处理的三阴性乳腺癌患者中比医生选择的化疗带来了显著的生存益处。

在该研究中，研究人员报告了sac-TMT在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效、安全性和潜在生物标志物。 研究证明了sac-TMT在以前治疗的晚期非小细胞肺癌中令人鼓舞的活性和可管理的安全性，并确定EGFR突变非小细胞肺癌为可能优先受益于sac-TMT单药治疗的人群。

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