非霍奇金淋巴瘤对CART细胞治疗反应的炎症生物标志物特征
4月1日Nature medicine发表了一篇文章介绍了非霍奇金淋巴瘤对 CAR-T 细胞治疗反应的炎症生物标志物特征，分享了 预测CAR-T治疗失败风险的工具，对指导CART治疗淋巴瘤的临床很有用哦， 一起来看看吧！
CAR-T细胞治疗已经能够显著提高 复发或难治性大B细胞淋巴瘤的总生存率和无事件生存率，然而， CAR-T治疗失败仍然是一个重大挑战，超过50%的LBCL患者在接受CAR-T治疗后6个月内出现疾病复发或进展，中位OS仅为6个月 。此外，CAR-T治疗还伴随着CRS、ICANS、感染并发症、长期细胞减少症和死亡等风险。临床上迫切需要能够预测CAR-T治疗失败风险的工具，来辅助临床应用。
研究者们开发了InflaMix模型，基于14项实验室和细胞因子指标，包括炎症和器官功能指标。该模型使用了149名NHL患者的队列进行开发，并在688名来自不同治疗中心的NHL患者的三个独立队列中进行了验证。模型通过考虑不同实验室特征之间的依赖结构，允许概率分类，从而识别出两个不同的患者群体：“炎症”群（26%）和“非炎症”群（74%）。
1、 InflaMix模型使用的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者数据
模型开发队列中 149名NHL患者 全部来自纪念斯隆凯特琳癌症中心， 全部为大B细胞淋巴瘤（LBCL），接受的 CAR-T产品 包括axicabtagene ciloleucel（58%）、tisagenlecleucel（31%）和lisocabtagene maraleucel（11%）， 中位年龄67岁， 男性98名（66%）， III-IV期110名（74%）， 原发性难治性患者占50名（34%）， 69名（47%） 清淋化疗前的 LDH高于正常上限（ULN）。 97名（65%）接受了系统治疗，17名（11%）接受了放疗单药治疗，35名（23%）未接受桥接治疗。
研究还使用了来自不同治疗中心的688名NHL患者的三个独立验证队列数据，如上流程图所示， InflaMix模型的开发和验证过程 ， 分别为 MSK LBCL验证队列、 SMC + HMH LBCL验证队列、 MCL和FL验证队列， 以验证InflaMix模型的稳健性和预测能力。
2、 包含14项CAR-T输注前实验室检测的高斯混合模型（InflaMix）识别出与更高肿瘤负荷及不良临床结果相关的炎症特征
InflaMix模型使用的实验室检测数据，均为回输前2天的结果，共14项，包括炎症和器官功能指标，具体如下：血红蛋白（Hgb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（Plt）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（Tbili）、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF）。
如图1a，炎症标志物（如IL-6、CRP、铁蛋白）之间存在显著的正相关，这表明它们在系统性炎症中可能共同作用。 炎症标志物与一些器官功能指标（如LDH、AST、ALP）也存在显著的相关性，而与血红蛋白（Hgb）和白蛋白呈负相关，这可能反映了炎症对器官功能的影响。
如图1b，炎症群的患者在多项炎症标志物（如IL-6、CRP、LDH）和细胞因子（如铁蛋白）上表现出更高的水平。 表明炎症群的患者在治疗前就存在较高的系统性炎症状态，而 非炎症群的患者在这些炎症标志物上表现出较低的水平， 而白蛋白和血红蛋白等指标相对较高，这可能反映了更好的整体健康状况和较低的炎症负担。
InflaMix模型成功识别了两个具有不同炎症特征的患者群，为后续的预后分析提供了基础。 炎症群的患者在多项炎症标志物上显著高于非炎症群，可能与治疗反应和生存结果相关。
图1a，一个Pearson相关矩阵，描述了14项实验室指标和细胞因子在模型开发队列（149名患者）中的相关性， 热图中的每个单元格表示两个指标之间的Pearson相关系数，颜色深浅表示相关性的强弱。红色表示正相关，蓝色表示负相关。
图1b，用热图比较了InflaMix模型识别的“炎症”群（Inflammatory）和“非炎症”群（Non-inflammatory）之间的实验室指标差异。
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h: 尽管炎症群的患者在炎症标志物上表现出更高的水平，并且在疾病复发和死亡风险上更高，但在调整了其他临床因素后，炎症群与非炎症群在CRS发生率上没有显著差异。这表明炎症特征可能更多地与治疗失败和疾病进展相关，而不是直接与CRS的发生相关 （OR 1.91，95% CI 0.62-8.21，P = 0.2） 。
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i: 通过逻辑回归模型调整了年龄、原发性难治性疾病、共刺激域以及清淋前LDH是否高于正常上限等因素后，炎症群患者发生ICANS的风险并未显著高于非炎症群患者 （OR 1.82，95% CI 0.71-7.71，P = 0.2） 。
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j: 炎症群患者在治疗后100天内达到CR的可能性显著低于非炎症群患者（OR 4.76，95% CI 1.04-8.38，P < 0.001） 。
炎症群的患者在治疗后100天内达到完全缓解的可能性显著低于非炎症群患者，表明炎症特征与CAR-T治疗的疗效密切相关，炎症群的患者可能对治疗反应不佳，导致疾病复发或进展的风险增加。
炎症群的患者在接受CAR-T细胞治疗后，无进展生存期和总生存期显著缩短，表明炎症特征与疾病进展的风险增加密切相关。
InflaMix模型通过识别炎症特征，能够有效预测CAR-T治疗后的疾病进展和生存结果，为临床决策提供了重要的参考依据。
3、 InflaMix模型所划分的聚类群组在多个独立的患者队列中均被证实与疾病进展或死亡风险增加相关
4、 基于InflaMix模型的预测，对于6个月无进展生存期（PFS）的预测表现优于使用传统生物标志物以及未采用混合模型训练的模型
5、 即使仅使用一个有限的六项实验室检测组合（包括白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、血红蛋白（Hgb）、C反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）），InflaMix模型所划分的聚类群组也能在多个独立的患者队列中稳定地显示出与疾病进展或死亡风险增加的相关性
6、 在CAR-T治疗决策时间点之间的聚类转换与生存结果的变化相关
InflaMix定义了一种炎症特征，在多种情况下与不良临床结果可重复相关，然而，这项研究也有重要的局限性。InflaMix来自一项回顾性的单中心队列研究，需要对InflaMix进行前瞻性和机制研究，以减轻偏倚，评估其在风险分层中的实时效用，并确定输注前炎症与不良临床结果之间是否存在因果关系。
此外，InflaMix并没有考虑到影响CAR-T疗效的所有因素，考虑到临床、肿瘤基因组学和放射学特征，在多模式模型中，InflaMix的预测能力可能会增强。
通过进一步的前瞻性验证，我们设想在临床实践和试验设计中实施InflaMix，以识别治疗失败的高风险患者，并支持预防或巩固治疗的知情风险-收益讨论。InflaMix的预测能力补充了现有的毒性预测工具，并可能增强CAR-T结果的多模式预测。由于其在不完整数据下的强大性能，inflamixx也可以有效地与有限的六标签组（白蛋白、AST、ALP、Hgb、LDH和CRP）一起使用，并且可以通过在线工具（https://github.com/vdblab/ InflaMix）在临床环境中轻松实施，减少了通常阻碍其他预后工具的护理点使用障碍。
The calculator is available via GitHub ( https://github.com/vdblab/InflaMix )
https://sraj17.shinyapps.io/inflamix_app/
如下，输入患者回输前的检测值，得到炎症/非炎症cluster结果。
Raj SS, Fei T, Fried S, et al. An inflammatory biomarker signature of response to CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma. Nat Med . Published online April 1, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03532-x.
今天是清明节，愿花飨逝者，春暖斯人
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