【CACA前沿周刊-学科新知】中国团队绘就全球首张“全息图谱”，破解胰腺“沉默肿瘤 ”分子密码
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胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）中，非功能性亚型（NF-PanNETs）占绝大多数，但因其高度异质性和治疗手段有限，临床管理面临严峻挑战。近日， 复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队 在顶级期刊《 Cancer Cell 》发表题为“Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups”的重磅研究，通过多组学整合分析，首次全面解析了NF-PanNETs的分子图谱，揭示了新的预后标志物和治疗靶点，为精准诊疗提供了突破性依据。
研究团队对108例患者样本进行了全外显子测序（WES）、转录组（RNA-seq）、蛋白质组和磷酸化蛋白质组（TMT-MS）数据，构建了迄今为止最全面的NF-PanNET分子数据库。基于蛋白质基因组学分析，发现关键驱动基因（如MEN1、DAXX、ATRX）的突变通过mTOR信号通路和染色质重塑等机制影响肿瘤进展，并通过条件性基因敲除小鼠模型明确了MEN1缺失的下游效应分子。
为解决传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗需求这一难题，研究团队通过机器学习筛选出GNAO1、INA和VCAN组成的蛋白标志物，可精准预测患者术后复发风险（高风险组5年生存率仅51.4%，低风险组达97.8%），这一发现对于优化治疗策略以及改善患者预后具有重大意义。VCAN还被证实可作为血浆标志物，未来或用于无创早期筛查。
• 从分型到治疗：蛋白质组学为胰腺肿瘤开出“基因处方”
研究团队提出“四分型”策略，首次将NF-PanNET分为4种蛋白质组亚型（C1-C4），为个体化治疗提供了明确的实施路径，开启个体化精准治疗时代。其中C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者预后最差，提示PD-1抑制剂+TGF-β阻断的联合疗法潜力；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性，与MEN1突变高度相关，或对代谢靶向药敏感；C3亚型细胞周期通路激活，beta细胞特征明显，CDK抑制剂可能成为关键武器；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态，糖酵解通路活跃，抗血管生成药+糖酵解抑制剂组合值得探索。基于亚型特征，团队开发了机器学习分类器（PanNET-mPC和PanNET-iPC），支持临床分型应用，为个体化精准治疗赋予了科学依据。
研究团队结合患者来源类器官（PDO）药敏筛选，发现细胞周期蛋白依赖性激酶CDK5和钙通道亚基CACNA1D分别可作为广谱靶点及亚型特异性靶点。后续的药物研究证实，CDK5在所有亚型中普遍激活，其抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；CDK5抑制剂和CACNA1D靶向药物联用在C2亚型患者中有较好的抑瘤效果。这一发现为肿瘤治疗提供了新的思路和方向。通过精准靶向CDK5和CACNA1D，有望实现对不同类型肿瘤患者的个性化治疗，提高治疗效果并降低副作用。未来，随着更多相关研究的深入和临床试验的开展，CDK5/CACNA1D靶点有望成为肿瘤治疗领域的重要突破点，为患者带来更大的福音。
虞先濬教授带领团队首次从蛋白质组层面揭示了NF-PanNETs的异质性，为“同病异治”提供了分子基础，未来将推动个体化治疗方案的制定。
在后续实验计划中，团队计划开展多中心前瞻性研究以验证标志物的临床适用性，并进一步探索胃肠胰神经内分泌肿瘤的共性机制。这一成果标志着NF-PanNET诊疗向精准医学迈出了关键一步，也为其他神经内分泌肿瘤的研究提供了范式。期待后续转化成果早日惠及患者！
参考文献：[1] Ji S, Cao L, Gao J, et al. Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups. Cancer Cell. Published online April 1, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.03.016
复旦大学附属肿瘤医院院长
上海市胰腺肿瘤研究所所长
复旦大学胰腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会产学研转化专业委员会副主任委员
中国医师协会胰腺病专业委员会常务委员
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