华科SA：可编程工程菌作为原位持续释放抗体工厂增强肿瘤免疫检查点治疗

华中科技大学樊锦轩、赵元弟、刘波 开发了可编程工程细菌作为原位持续释放的抗体工厂，实现肿瘤乏氧 / 高氧化应激微环境触发的原位巨噬细胞募集、极化、激活，用于增强肿瘤免疫检查点疗法。

本研究通过设计重编程工程菌，解决了免疫检查点抑制剂（ICI）应用中的缺陷。具体而言，作者将编码大肠杆菌缺氧启动子fdhF（PfdhF）和pelB-CD47抗体（aCD47）的质粒稳定转化至减毒大肠杆菌MG1655，构建出能在肿瘤缺氧微环境（TME）中启动aCD47合成的缺氧响应菌（HRB）。同时将促进巨噬细胞生成与活化的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）装载于TME响应型含二硫键脂质体（LMs）中，通过酰胺缩合反应将LMs共价连接至细菌外膜乙酰胞苷酸的羧基上，从而构建HRB@LM复合体系。

HRB@LM通过特异性靶向肿瘤组织后，LMs响应局部高浓度谷胱甘肽（GSH）快速释放大量M-CSF，促使巨噬细胞大量浸润肿瘤。同时，大肠杆菌外膜的脂多糖（LPS）作为抗原性免疫佐剂，有效将局部巨噬细胞从M0表型极化为具有吞噬能力的M1表型。HRB在肿瘤内增殖并在缺氧TME中启动aCD47合成，竞争性抑制巨噬细胞与肿瘤细胞间的"别吃我"信号，促进巨噬细胞杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞的抗原呈递能力显著增强，进而激活体内更多CD8+CD3+ T细胞的淋巴活化，有效抑制远端肿瘤转移。此外，HRB@LM能显著降低致病性并提高肠道耐受性，通过调节乳杆菌科、链球菌科和孪生球菌科的丰度恢复肠道菌群平衡。

体外和体内实验证明，该纳米脂质体-细菌杂化系统能精准靶向肿瘤组织，实现ICI的智能合成，维持巨噬细胞活化与耗竭的时空平衡，抑制免疫逃逸机制并调节肠道菌群生态。这种细菌重编程与修饰技术构建了一个智能、可持续的抗体工厂，为免疫检查点治疗相关精准医学提供了全新策略。