Adv Sci | 杨魏团队揭示了靶向抑制PCSK9和饮食甲硫氨酸限制增敏MSS结直肠癌免疫治疗的可行性

2025-4-3

以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法是继手术、放疗、化疗等传统疗法之后治疗恶性肿瘤的重要手段 【1】 。然而在全球发病率和死亡率高居第三的结直肠癌中 【2】 ，PD-1/PD-L1阻断疗法疗效甚微，仅推荐作为微卫星高度不稳定型（MSI-H）晚期结直肠癌的一线治疗用药，且有效性不足50%；而占晚期结直肠癌高达90%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者并无获益 【3, 4】 ，亟待阐明MSS结直肠癌免疫逃逸分子机制，以开发新治疗策略提升其免疫治疗疗效。

近日，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）杨魏团队在 Advanced Science 在线发表了题为 Methionine Metabolism Dictates PCSK9 Expression and Antitumor Potency of PD-1 Blockade in MSS Colorectal Cancer 的研究论文。该研究揭示了甲硫氨酸代谢调控MSS结直肠癌免疫代谢检查点PCSK9的表达，并提出了靶向抑制PCSK9和饮食甲硫氨酸限制增敏MSS结直肠癌免疫治疗的策略。

PCSK9是主要由肝脏表达的胆固醇代谢稳态关键调控分子。杨魏团队之前的研究发现肿瘤细胞高表达PCSK9，靶向抑制PCSK9可增强CD8 ⁺ T细胞抗肿瘤活性，减缓MSI-H结直肠癌的进程，证实PCSK9是有效的免疫代谢检查点。本研究利用单个氨基酸缺失培养基筛选并结合体内外实验发现甲硫氨酸是调控MSS结直肠癌PCSK9表达的关键氨基酸。同时，TCGA-COAD数据分析显示甲硫氨酸代谢重编程与PCSK9表达显著相关，提示甲硫氨酸代谢参与调控胆固醇代谢稳态关键调控分子PCSK9的表达。进一步研究甲硫氨酸调节PCSK9表达的分子机制后，作者发现，甲硫氨酸代谢为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），通过DNMT1介导的DNA甲基化抑制PCSK9转录调节子SIRT6的表达，从而促进PCSK9转录。此外，作者发现剥夺甲硫氨酸并不影响肝脏和血液中PCSK9的水平，且在MSS结直肠癌细胞中敲低肝脏调节PCSK9表达的关键转录因子SREBP2和HNF1α并不影响甲硫氨酸对PCSK9的调控作用，提示肿瘤甲硫氨酸代谢调控PCSK9表达的机制是区别于肝脏的调控机制，这可为减少对肝脏脂代谢的干扰，特异性靶向肿瘤PCSK9表达的治疗方法提供理论依据。

本研究也探索了联合靶向PCSK9的治疗策略在MSS结直肠癌中的应用潜能，发现靶向抑制PCSK9可同时提升MSS结直肠癌免疫治疗及化疗疗效。鉴于肿瘤甲硫氨酸代谢对PCSK9的调控作用，作者也探索了饮食甲硫氨酸限制对MSS结直肠癌免疫治疗的影响。研究发现，饮食甲硫氨酸限制可有效促进CD8 T细胞浸润及效应功能，提高PD-1阻断治疗MSS结直肠癌的疗效。

综上所述，该研究阐明了肿瘤甲硫氨酸代谢为SAM，通过DNMT1转甲基作用促进胆固醇代谢关键调控分子PCSK9表达的特异性调控机制；建立了氨基酸代谢与胆固醇代谢之间的直接关系；揭示了饮食甲硫氨酸限制和靶向抑制PCSK9增敏MSS结直肠癌免疫治疗的可行性，为进一步临床试验提供基础和依据。

南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）杨魏教授、郑佳彬博士、蔡婷博士和李勇教授为论文共同通讯作者，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）汪启龙博士、南方医科大学基础医学院病理学系博士生陈子洁和陆小菲为论文共同第一作者。

原文链接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501623

制版人：十一

参考文献

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2 Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H. & Jemal, A. Cancer statistics, 2025. CA: a cancer journal for clinicians 75, 10-45, doi:10.3322/caac.21871 (2025).

3 Ganesh, K. et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology 16, 361-375, doi:10.1038/s41575-019-0126-x (2019).

4 Singh, M., Morris, V. K., Bandey, I. N., Hong, D. S. & Kopetz, S. Advancements in combining targeted therapy and immunotherapy for colorectal cancer. Trends in cancer 10, 598-609, doi:10.1016/j.trecan.2024.05.001 (2024).

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