肿瘤治疗中的替代终点：加速药物研发的双刃剑

此外，在51个肿瘤适应症的II期和III期试验中，33个替代终点被确定为次要终点。疾病控制率、响应时间、无病生存期、复发率和病理完全响应是2016年至2020年临床试验中最常见的次要终点。微小残留病灶也是多发性骨髓瘤最常见的次要终点。

在2016年至2020年期间，有17个替代终点在超过5%的特定适应症的临床试验中被选为主要终点或次要终点。疾病控制率和复发率被分别用于25个和23个适应症的临床试验终点。

其中前9个替代终点，2016年至2020年临床试验中的年发生率如下图。相比于2016年，最小残留病（ 555% ）、无病生存期（ 78% ）、病理完全应答率（ 53% ）和疾病控制率（ 43% ）在2020年临床试验中的年使用量增加最多。

病理完全响应和无病生存期是辅助/新辅助治疗中最常用的替代终点，作为主要和次要终点。

在晚期癌症的临床试验中，疾病控制率、复发率和响应时间是最常用的主要和次要终点。

DFS被认为是辅助/新辅助治疗中预后良好（ 总生存期>18个月 ）以及生存数据不成熟时的合适疗效替代终点。pCR是另一个演化中的终点，适用于术前辅助/新辅助治疗或化疗，而对于具有转移指征和良好预后的治疗，DCR可能是PFS和不成熟OS数据的合适支持替代终点。

1. 速度优势的局限性与风险

替代终点（如 PFS 、 ORR ）虽可缩短药物研发周期（平均节省约 11 个月），但约 86% 的药物上市后未能证实明显延长生存期（ OS ），导致审批速度的提升以牺牲临床确定性为代价。 研究表明，平均而言，患者更倾向于等待更长时间（ 16-22 个月）以获取高确定性证据，而非接受基于替代终点的快速批准。这与当前监管（如 FDA ）优先速度和市场准入的策略存在冲突。

2. 回归 OS 导向的临床试验设计

若监管机构优先患者核心结局（如 OS ），需转向高风险、晚期患者群体的随机试验（预后差 → 事件率高 →OS 数据更快生成），同时减少在早期低风险人群中测试新疗法。通过对重症患者进行初步试验（更快获取高质量证据），后续扩展至更广泛人群，可能同时兼顾速度与确定性。

3. 替代终点的未来角色调整

替代终点可能继续用于预后极差、亟需快速治疗的晚期患者（如多发性骨髓瘤高危亚群或晚期肺癌），但不适用于预后较好的早期疾病。替代终点需持续验证其与 OS 的关联性，并结合现实世界证据弥补不确定性。此外，微小残留病灶（ MRD ）、病理完全缓解率（ pCR ）等可能成为特定适应症（如血液肿瘤或辅助治疗）的补充性终点。

替代终点的未来将取决于多维度平衡 —— 短期利益（快速药物可及性）与长期风险（证据不确定性）、药企创新动力与公共健康责任、患者个体偏好与群体受益。若监管收紧替代终点，药企可能精简管线，聚焦真正突破性疗法，淘汰边际效益药物，从而减少总批准数但提升质量。此外，支付方对替代终点的质疑可能导致加速审批药物难以通过成本效益评估，倒逼药企优化临床设计。

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当可靠的验证研究表明特定替代终点的变化可以预测生存结果的变化时，这个替代终点是最有用的。随着这些替代终点的不断发展，正确的设计和应用对于未来药物的获批将是非常重要的。

在肿瘤领域的临床试验中，这些不断发展的替代终点应该持续监测，进一步的试验和研究需要显示替代终点和长期生存期之间的明确联系，以便使各方都能接受。业界、监管者和支付方都需要继续思考如何在正确的时间为正确的患者提供最佳的服务，从新的角度看待这些替代终点可以让所有利益相关者有效地评估药物的益处，同时确保治疗能够迅速地提供给需要的患者。