南昌大学新发现：肝癌”生长开关”被找到，或开启治疗新路径

3月31日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“NUB1 reduction promotes PCNA-mediated tumor growth by disturbing the PCNA polyubiquitination/NEDDylation in hepatocellular carcinoma cells”，本研究中，研究结果表明，肝细胞癌（HCC）组织和细胞中 NUB1 蛋白表达降低，通过上调 NEDD8 增加了增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白的稳定性，从而促进 HCC 细胞生长。从机制上讲，NUB1 减少会通过上调 NEDD8 促进 PCNA 在赖氨酸 164（Lys164）处的 NEDD8 泛素样修饰，进而拮抗 PCNA 的 K48 连接多聚泛素化，从而增加 HCC 细胞中 PCNA 的稳定性。最后，体外和体内实验结果表明，NEDD8 泛素样修饰抑制剂 TAS4464 可抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素样修饰，降低 PCNA 蛋白表达，从而抑制 HCC 细胞生长。 综上所述，本研究结果表明 NUB1 是 HCC 增殖的负调节因子，并证实 PCNA 的 NEDD8 泛素样修饰通过拮抗 PCNA 多聚泛素化促进 PCNA 蛋白稳定性。本研究为 HCC 生长的特定机制提供了新的视角。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07567-3

研究结果揭示了NUB1过表达通过减少PCNA蛋白表达在体外抑制HCC细胞的增殖。此外，为了确认在体内过表达NUB1通过减少PCNA蛋白表达来抑制HCC细胞生长，研究人员在BALB/c裸鼠中使用Flag-NUB1、Flag-载体HCCLM3和MHCC97H细胞建立了皮下肿瘤模型。

研究结果表明，NUB1过表达通过减少PCNA蛋白表达来抑制HCC细胞的生长，无论是在体外还是体内。

体外实验表明，TAS4464 显著抑制了 HCC 细胞的增殖。研究人员使用 EdU 检测法观察了 TAS4464（100 nM）处理对 HCCLM3 和 MHCC97H 细胞体外生长的影响。结果表明，与对照组相比，TAS4464 处理组的 HCC 细胞增殖显著降低。同样，集落形成实验也证实，与对照组相比，TAS4464 处理组的 HCC 细胞增殖能力显著受到抑制。此外，体内实验证实，TAS4464 治疗通过抑制 PCNA 的 NEDD 化和表达显著抑制了肝癌细胞的生长。最后，研究人员检测了 TAS4464 处理后 HCCLM3 细胞来源的肿瘤异种移植模型中 PCNA 的 NEDD8 泛素化、PCNA 多聚泛素化以及 PCNA 蛋白表达的变化。

TAS4464 抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素化，从而在体外和体内抑制肝癌细胞的生长。

总体而言，本研究结果表明，TAS4464 处理通过抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素化来下调 PCNA 表达，从而在体外和体内抑制肝细胞癌的生长。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07567-3