撰文： Candy

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研究首次利用空间转录组测序，解析 HIV 相关食管鳞状细胞癌（ HIV-ESCC ）的肿瘤微环境，揭示 HIV-ESCC 中，肿瘤成纤维细胞与上皮细胞通过 COL1A2 相互作用激活 PI3K-AKT 信号通路促进肿瘤进展，为精准治疗提供新靶点 。

艾滋病（ HIV 感染）与癌症之间存在着千丝万缕的联系。感染 HIV 的人群，患癌症的风险大大增加。 HIV 是一种会严重破坏人体免疫系统的病毒，感染它之后，患者的身体就像失去了坚固防线的城堡，很容易受到各种疾病的侵袭，癌症就是其中最危险的 “ 敌人 ” 之一。

随着高效抗逆转录病毒疗法（ HAART ）的出现， HIV 感染者的寿命虽然延长了，但癌症的发病率却越来越高，给治疗带来了巨大挑战。食管鳞状细胞癌在 HIV 患者中尤为常见。在中国， ESCC 本身就是高发癌症，而 HIV 的感染更是让情况雪上加霜。由于 HIV 感染会导致免疫系统受损， ESCC 患者术后出现感染等并发症的风险大幅增加，这使得治疗变得更加复杂棘手。

近期，四川大学华西医院的科研团队在《 Molecular Cancer 》杂志上发表了一项重要研究成果 “ Spatial transcriptomic analysis of tumor microenvironment in esophagealsquamous cell carcinoma with HIV infection ” ，就像为我们打开了一扇了解 HIV-ESCC 的新大门，让我们对这种疾病有了全新的认识。研究成果不仅揭示了 HIV-ESCC 的独特特征，还为治疗这种疾病提供了新的方向，在癌症研究领域引起了广泛关注。

1 、 HIV-ESCC 的空间景观

对两个 HIV-ESCC 患者样本进行空间转录组分析，分别将患者 1 （ P1 ）和患者 2 （ P2 ）的空间点聚类为 15 个和 13 个簇。通过 ESTIMATE 计算基质评分、肿瘤纯度，结合经典细胞标记基因分析及空间数据反卷积，发现 HIV-ESCC 肿瘤组织中上皮细胞与成纤维细胞混合分布，内皮细胞少量存在于瘤周组织。

在空间分布上，肿瘤区域和瘤周区域界限清晰，不过肿瘤边界区域的簇处于肿瘤和瘤周区域之间，暗示其特殊的状态。通过 UMAP 图，能直观看到这种分布差异，体现出肿瘤组织与相邻组织的显著不同，为后续分析细胞组成差异提供了基础。

图 1. HIV-ESCC 的空间景观

随后呈现了 P1 和 P2 样本各簇的基质评分， P1 中部分簇基质评分低， P2 相对均匀，同时肿瘤纯度与之呈相反趋势。另一方面，对上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的标记基因进行分析，发现 HIV-ESCC 中 EPCAM 表达较低，且各簇普遍存在上皮细胞与成纤维细胞标记基因共表达的情况，表明这两种细胞在肿瘤组织中混合分布，多重免疫荧光染色也验证了这一点。

图 2. 簇基质评分

2 、 HIV-ESCC 的免疫微环境

评估各空间点免疫评分，发现 P1 中上皮细胞比例较高的簇免疫评分低， P2 各簇无明显差异。分析免疫细胞标记基因表达，表明髓系细胞是主要免疫细胞类型，巨噬细胞为主导亚型，且 M2 型巨噬细胞标记基因少量表达， SPP1 + 巨噬细胞在肿瘤组织富集，其可能影响免疫治疗效果。同时， HIV 感染相关基因在各簇表达量低且变化小，提示抗病毒治疗可能调控肿瘤进展。

图 3. HIV-ESCC 的免疫微环境

3 、 HIV-ESCC 中通过 COL1A2-CD44 的细胞间通讯增强

利用 CellChat 和 stLearn 分析细胞通讯，发现胶原相关途径在两个样本中均富集，且成纤维细胞富集的簇（如 P1 的 cluster 0 、 3 、 6 ； P2 的 cluster 2 、 4 、 8 ）之间通讯较强，表明这些区域的成纤维细胞通过分泌胶原与其他细胞进行通讯。

COL1A2 与 CD44 、 ITGB1 的相互作用显著，且主要在同簇或相邻簇细胞间发生，可能通过直接接触进行。与普通 ESCC 对比， COL1A2-CD44 相互作用在 HIV-ESCC 中更显著，且在 TCGA 数据中， COL1A2 和 CD44 与食管癌恶性进展相关。

图 4. HIV-ESCC 中通过 COL1A2-CD44 的细胞间通讯增强

4 、 COL1A2+ 成纤维细胞激活 CD44+ 上皮细胞的 PI3K-AKT 信号通路

基于 LR 评分和 p 值筛选显著点，对 P1 和 P2 样本显著点与非显著点进行差异基因表达分析，发现多个与成纤维细胞相关及促进肿瘤转移的基因上调。 KEGG 富集分析显示，上调基因主要富集在与胶原相关的通路及 PI3K-AKT 信号通路。

进一步研究发现 PI3K-AKT 信号通路关键基因 PIK3R1 在显著点表达升高，通过多重免疫荧光验证了 COL1A2 、 CD44 和 PIK3R1 的相互关系，表明该相互作用激活 PI3K-AKT 信号通路，促进 HIV-ESCC 进展 。

图 5. CRNELM 患者 PL 和 LM 之间髓系细胞的表征

该研究证实了 HIV-ESCC 中成纤维细胞的广泛浸润以及它们与上皮细胞完全混合的趋势。同时， HIV-ESCC 的特点是免疫微环境受损。从机制上讲，发现了 HIV-ESCC 中的混合成纤维细胞与上皮细胞强烈相互作用，特别是通过 COL1A2-CD44 配体 - 受体对。这种相互作用激活肿瘤上皮细胞中的 PI3K-AKT 通路，从而促进 HIV-ESCC 的进展。

教授介绍

彭勇，教授，博士生导师，博士后合作导师；国家级科技创新领军人才、四川省学术与技术带头人、成都市高层次创新人才、肿瘤靶标与创新药物四川省青年创新团队负责人。在四川大学完成本科、硕士和博士学习后，到美国俄亥俄州立大学、哥伦比亚大学、及加州大学圣地亚哥分校进行博士后训练和科研工作。 2014 年 8 月回到四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室工作，从事功能基因组学研究。研究成果以第一或通讯作者在 Cancer Cell 、 Molecular Cell 、 NatureCommunications 、 PNAS 、 Cell Res 、 Hepatology 、 Nucleic Acids Res 、 Cancer Res 、 Cell Death & Diff 等期刊发表，受邀为 Trends inCell Biology 、 Trends inCancer 、 Seminars inCancer Biology 等期刊撰写前沿综述和论文点评。

参考文献

Deng,Y., Chen, Q., Guo, C., Chen, J., Li, X., Li, Z., Zhang, Y., Zhao, J., Zhou, J.,Cai, J., Yan, T., Wang, X., Bi, X., Huang, Z., & Zhao, H. (2025).Comprehensive single-cell atlas of colorectal neuroendocrine tumors with livermetastases: unraveling tumor microenvironment heterogeneity between primarylesions and metastases. Molecular cancer, 24(1), 28.