前沿分享 | Nature：癌症免疫治疗新突破，阻断GDF-15攻克实体瘤耐药难题

近年来，癌症免疫治疗取得了重大突破，PD-1/PD-L1抑制剂已成为多种肿瘤的标准治疗方案。然而，治疗耐药性仍然是一个关键挑战。在 Nature 上发表的“ Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours ”表明，生长分化因子15（ GDF-15 ）可能是导致耐药的关键因素，而靶向中和GDF-15可以增强PD-1/PD-L1治疗的疗效，这为攻克免疫耐药提供了新的思路。

PD-1/PD-L1抑制剂通过解除T细胞的“刹车”功能，使其能够更有效地攻击肿瘤。然而，并非所有患者都对该治疗产生反应，且许多患者在一段时间后会出现耐药性，导致肿瘤复发或进展。

科学家们发现，GDF-15是一种肿瘤微环境中的免疫抑制因子，它可以减少肿瘤组织中的T细胞浸润，抑制T细胞功能，最终降低免疫治疗的效果。因此，研究人员提出：如果能够抑制GDF-15，是否能让PD-1/PD-L1治疗重新生效？

1.患者数据

研究聚焦对之前抗PD-1或抗PD-L1治疗耐药的晚期患者，重点关注非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者。非小细胞肺癌队列27例患者中，男性20例、女性7例，非鳞状细胞癌占77.8%。尿路上皮癌队列27例可评估患者，之前治疗中位线数为3。

分析约10000例肿瘤样本（33种癌症类型）数据发现，GDF15在多种实体瘤高表达。在肺腺癌、基底鳞状尿路上皮癌中，GDF15 mRNA表达与T细胞转录组特征呈负相关，即GDF15高表达时，CD8+T细胞数量减少（见 图1）。

临床试验： 开展GDFATHER-1/2a临床试验。1期采用“3+3”剂量递增设计，25例晚期转移性混合实体瘤患者接受5种剂量的visugromab（中和性抗GDF-15抗体）与nivolumab（抗PD-1抗体）联合治疗，前3位患者先单药治疗1周期，评估安全性和耐受性。2a期针对非小细胞肺癌和尿路上皮癌，依药代动力学和药效学建模，确定10 mg/kg visugromab每两周一次联合标准剂量nivolumab为2期推荐方案，探索抗肿瘤活性。

实验室检测：治疗中多次对患者肿瘤进行活检。用免疫组化分析T细胞变化，RNA测序检测基因表达，ELISA试剂盒检测血清趋化因子浓度，探究GDF-15阻断对免疫的影响。

1.安全性和耐受性良好：

部分患者治疗效果好。非小细胞肺癌队列客观缓解率为14.8%（非鳞状亚组19.0%），尿路上皮癌队列客观缓解率为18.5%。部分患者缓解持续时间长，非小细胞肺癌患者均值为15.3个月、中位值为16.6个月，3例仍在缓解；尿路上皮癌患者均值为16.4个月、中位值为14.4个月，1例完全缓解超20个月。

阻断GDF-15后，肿瘤组织多种T细胞数量增加，如CD4+FOXP3-T细胞、CD8+T细胞等（见 图2 ）。这增强了免疫细胞浸润和活化，提升免疫治疗效果。

4.免疫相关基因和信号通路激活

visugromab单药治疗14天后，肿瘤组织炎症基因及相关通路被激活，血清中趋化因子CXCL9和CXCL10水平上升。缓解患者治疗期间这两种趋化因子暴露量更高，进一步证实联合治疗能增强免疫反应。结果见 图3 。

图3  部分抗PD-1和PD-L1治疗复发或难治的晚期癌症患者中干扰素-γ信号通路的诱导情况

基线血清GDF-15水平大于1.5 ng/ml时，肿瘤内多种免疫细胞密度降低。且CD8+T细胞浸润高的肿瘤组织，GDF-15表达低，说明GDF-15抑制免疫细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。结果见 图4。

1.发现新的耐药靶点

2.联合治疗效果显著

3.揭示免疫调节机制

4.潜在的临床应用价值