70%反应率！在结直肠癌免疫治疗中，高干扰素表型患者更具“生存优势”

为何部分结肠癌患者对免疫治疗反应良好，而另一些患者却毫无反应？最近，一项开创性的研究揭示了“高干扰素表型”结直肠癌患者对免疫治疗的独特敏感性，为精准医疗提供了关键线索。

01▼干扰素表型的潜力与挑战，如何推动结直肠癌免疫治疗的进展？

对于转移性或晚期结直肠癌患者结直肠癌（CRC）而言，现有的治疗选择仍然有限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为结直肠癌的治疗带来了新的希望，尤其是对于微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者。然而，即使在这些患者中，响应率也仅为 30%-50%，且目前缺乏有效的生物标志物来预测哪些患者能够从免疫治疗中获益。此外，对于微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）或错配修复正常（Mismatch Repair Proficient, pMMR）的患者，免疫治疗的效果不佳，临床应用受到限制。

尽管 dMMR 结直肠癌患者的肿瘤突变负荷（TMB）较高，理论上能够产生更多的新抗原从而促进免疫细胞的浸润，但仍有超过一半的患者对 ICI 治疗无反应。研究表明，免疫治疗的疗效不仅依赖于肿瘤细胞的突变特征，还与肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润和功能密切相关。然而，目前对于 TME 的组成及其与免疫治疗反应之间的关系仍知之甚少。此外，现有的生物标志物如 PD-L1 表达水平在结直肠癌中的预测价值有限，无法准确筛选出适合免疫治疗的患者。

2025年2月，Cancer Cell杂志发表了一篇题为“A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer”的研究，通过深入分析结直肠癌的肿瘤微环境，揭示了干扰素高表达的免疫表型（IFN-high IP）在预测免疫治疗反应中的重要作用。研究者发现，IFN-high IP 的结直肠癌患者在免疫治疗中表现出更高的反应率和更长的无进展生存期，且这一表型不仅存在于 dMMR 患者中，也存在于部分 pMMR 患者中。

02▼基于肿瘤微环境的免疫表型分析，如何揭示结直肠癌对免疫治疗的反应？

本研究是一项多中心的前瞻性观察性研究，旨在探讨干扰素高表达的免疫表型在结直肠癌患者中与免疫治疗反应之间的关系。研究纳入了59名结直肠癌患者，分为dMMR和pMMR两组，所有患者均接受了免疫检查点抑制剂治疗。研究设计包括对肿瘤样本进行激光捕获显微切割（LCM）和RNA测序，以分析肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况及其基因表达特征。主要评价指标为患者对免疫治疗的反应率，次要评价指标包括无进展生存期（PFS）和肿瘤突变负荷（TMB）。研究者基于7个基因标志物（包括NK细胞、细胞毒性淋巴细胞、CXCL10+肿瘤相关巨噬细胞[TAM]、IFN产生、IFN反应和STING激活）将患者分为IFN高表达和低表达两组,进一步评估其与临床反应的相关性。

03▼干扰素高表达的免疫表型如何预测结直肠癌患者的免疫治疗反应？

干扰素高表达的免疫表型与结直肠癌免疫治疗反应密切相关

研究发现，干扰素（IFN）高表达的免疫表型（IP）与免疫治疗反应密切相关。结果显示，IFN高表达的患者在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中的反应率显著高于IFN低表达的患者（图1）。其中，dMMR结直肠癌患者中，IFN高表达组的反应率达到70%以上，而低表达组的反应率不足30%（图2e）。此外，IFN高表达组的PFS显著延长，中位PFS为18个月，而IFN低表达组的中位PFS仅为6个月（图2）。这些结果表明，IFN高表达的免疫表型可能是预测结直肠癌患者对免疫治疗反应的重要标志物。 

注：(A) 基于NK细胞、细胞毒性淋巴细胞、CXCL10+ TAM、IFN产生和反应以及STING激活标志物NES值的dMMR和pMMR结直肠癌的层次聚类；(B-C) 比较四个结直肠癌聚类（B）和IFN-high与IFN-low IP结直肠癌（C）之间的基质IFNG表达水平；(D) IFN-high和IFN-low IP结直肠癌之间的TMB比较；(E-F) IFN-high和IFN-low IP dMMR（E）以及所有（F）结直肠癌中对ICI有反应和无反应的患者比例；(G) IFN-high和IFN-low IP结直肠癌患者中存在肝转移的比例。                                                                                                                             图1 基于外在和内在属性的结直肠癌聚类

注：(A) 每个组织区域的CD74评分示意图；(B) dMMR结直肠癌中CD74评分分布；(C) 在UCLH队列中，使用ROC曲线评估四种CD74评分的敏感性和特异性；(D) 根据UCLH队列中18% SPS阈值，dMMR结直肠癌反应者和非反应者的比例；(E) GONO队列中反应者和非反应者的CD74 SPS分布；(F) 根据GONO队列中18% SPS阈值，dMMR结直肠癌反应者和非反应者的比例；(G) 接受抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的dMMR结直肠癌反应者和非反应者的CD74 SPS分布；(H) 根据GONO队列中18% SPS阈值，接受抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的dMMR结直肠癌反应者和非反应者的比例；(I) UCLH和GONO队列中有关肝转移信息的患者CD74 SPS分布；(J) UCLH和GONO队列中有关肝转移信息的患者中反应者和非反应者的比例。                                                                  图2 经过抗PD-1 ICI治疗的人类和小鼠CRC中的CD74表达

CD74表达水平与免疫治疗反应的显著相关性

研究进一步发现，CD74的表达水平在IFN高表达的结直肠癌患者中显著升高，并且与免疫治疗反应密切相关。通过对22例dMMR结直肠癌患者的免疫组化分析，发现CD74高表达的患者在接受ICI治疗后，反应率显著高于CD74低表达的患者。数据显示，CD74高表达的患者反应率达到80%以上，而低表达组的反应率不足20%。此外，CD74高表达的患者PFS显著延长，中位PFS为24个月，而低表达组的中位PFS仅为8个月（图2）。

进一步的分析显示，CD74的表达水平不仅在dMMR结直肠癌患者中具有预测价值，也在pMMR结直肠癌患者中显示出一定的预测潜力。在pMMR结直肠癌患者中，CD74高表达的患者在接受ICI治疗后，无进展生存期显著延长，中位PFS为18个月，而低表达组的中位PFS仅为6个月。

CD74表达水平的临床应用潜力

通过对43名接受ICI治疗的dMMR结直肠癌患者的样本进行分析，发现CD74高表达的患者反应率显著高于低表达的患者。其中，CD74高表达的患者反应率达到75%，而低表达的患者反应率仅为15%。此外，研究者通过受试者工作特征曲线（ROC）分析，确定了CD74表达水平的最佳阈值为18%的基质细胞比例评分（SPS）。基于这一阈值，CD74高表达的患者在ICI治疗中的反应率显著高于低表达的患者，且无进展生存期显著延长。

在pMMR结直肠癌患者中，CD74高表达的患者在接受ICI治疗后，无进展生存期显著延长，中位PFS为18个月，而低表达组的中位PFS仅为6个月。这些结果表明，CD74表达水平可以作为临床实践中筛选适合免疫治疗的患者的重要指标，尤其是在dMMR和pMMR结直肠癌患者中。

04▼总结

本研究通过系统的研究揭示了干扰素高表达的免疫表型在结直肠癌患者免疫治疗中的重要性，强调了肿瘤微环境对免疫反应的影响。这一发现不仅为我们理解结直肠癌的免疫逃逸机制提供了新的视角，也为未来的个体化免疫治疗策略提供了潜在的生物标志物。通过识别干扰素高表达的患者，临床医生能够更有效地选择适合免疫治疗的患者群体，从而提高治疗的成功率。该研究不仅填补了结直肠癌免疫治疗领域的研究空白，也为临床实践提供了可行的指导，推动了该领域的进一步发展。