攻克胶质母细胞瘤的新策略：靶向ZNF638以增加免疫疗效

胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性且对治疗高度耐药的脑部恶性肿瘤，不过，或许很快将迎来转机。尽管这种癌症较为常见，但过去二十年间其生存率几乎毫无改善。目前的治疗方法，包括手术、放疗和化疗，仅能提供有限的益处。即使在许多其他癌症治疗中引发变革的免疫检查点抑制剂，也未能对胶质母细胞瘤的治疗结局产生显著影响。

科学家们发现了一种名为 ZNF638的蛋白，将它抑制后可以触发胶质母细胞瘤中的抗病毒免疫反应，使其对免疫检查点抑制剂（ICIs）更加敏感（见图1） 。这一突破性进展或许会给饱受这种致命癌症折磨的患者带来新的希望。

图1：摘要示意图

数百万年来，人类在基因组中积累了病毒DNA片段——这些被称为人类内源性逆转录病毒（HERVs）。通常情况下，我们的细胞在一种名为HUSH的蛋白复合体（由ZNF638调节）的帮助下，使这些片段保持沉默。然而，当ZNF638受到抑制时，这些古老的病毒片段就会被激活——虽然不足以引发感染，但却足以触发强大的抗病毒免疫反应。免疫系统会指挥大量免疫细胞涌入肿瘤，从而为免疫检查点抑制剂（ICIs）发挥作用创造了机会。

自2015年以来，病毒模拟已经在卵巢癌等癌症中显示出潜力。但这是首次在脑肿瘤中显示出这种潜力。研究团队首先分析了患者的遗传数据，发现那些 天生ZNF638表达水平较低的胶质母细胞瘤患者，对免疫检查点疗法的反应更好，生存率也更高 。 ZNF638水平降低的肿瘤还表现出更多的免疫细胞浸润——这是病毒模拟正在发挥作用的明显迹象。

接下来，研究团队在动物模型中对胶质母细胞瘤肿瘤细胞进行了临床前研究，抑制了ZNF638。结果如下：

• 肿瘤生长减缓

• T细胞浸润增加

• 生存时间显著延长

结语

这一发现最令人兴奋的一方面是ZNF638作为生物标志物的潜力。生物标志物有助于识别哪些患者最有可能从特定疗法（ 在这种情况下，即免疫检查点抑制剂）中 受益。目前，针对胶质母细胞瘤的免疫检查点抑制剂疗法大部分处于实验阶段，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。但以ZNF638表达水平为指导，或许能让胶质母细胞瘤患者的个性化免疫疗法成为现实。

对于胶质母细胞瘤患者而言，这一发现终于带来了希望。尽管免疫疗法已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌等癌症的治疗格局，但胶质母细胞瘤一直是一个难缠对手。