Immunity：张翔团队揭示三阴性乳腺癌耐药新机制——肿瘤来源的花生四烯酸重编程中性粒细胞促进免疫抑制和治疗耐药

免疫检查点抑制剂 与 化疗药物 的联合疗法是 三阴性乳腺癌 （TNBC） 的标准治疗方案。然而，许多患者对治疗产生抵抗，且起初对治疗有反应的患者仍有可能肿瘤复发，这表明存在 获得性耐药 机制，但我们对这些机制目前仍知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队发现，三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞在抗 PD-1 疗法和化疗治疗后存活下来，会积累中性脂质。而干扰癌细胞中脂滴的形成可逆转耐药性并减轻免疫抑制微环境。单细胞 RNA 测序揭示了一部分 中性粒细胞 表现出与相邻肿瘤细胞相似的脂质丰富表型。

从机制上来说，肿瘤来源的携带 花生四烯酸 （ arachidonic acid，AA） 等脂质的 细胞外囊泡 （EV） 介导了 中性粒细胞 的重编程。

阻断饮食中的 ω-6 脂肪酸 的摄入或抑制花生四烯酸合成的脂肪酸延长反应，可恢复抗肿瘤免疫，并使耐药肿瘤重新对抗 PD-1 疗法和化疗敏感 。此外，研究团队还发现，在人类患者中，花生四烯酸代谢相关通路与中性粒细胞富集相关。

该研究的核心发现：

• 免疫检查点阻断疗法 （ICB） 和化疗耐药的三阴性乳腺癌细胞表现出脂质积累增加；

• 脂质积累与花生四烯酸 （AA） 合成增加有关。

• 癌细胞来源的花生四烯酸使肿瘤中性粒细胞使更具免疫抑制性；

• 重编程的中性粒细胞通过增加前列腺素 E ₂ （PGE ₂ ） 和 PD-L1 来抑制 CD8 ⁺ T 细胞。

总的来说，这项研究揭示了 三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞来源 细胞外囊泡 通过其中携带的 花生四烯酸 重编程 中性粒细胞 ，从而促进了三阴性乳腺癌的免疫抑制和治疗耐药。